PROSTVAC in combinazione con nivolumab negli uomini con cancro alla prostata

• CRITERIO DI INCLUSIONE:

Per la coorte neoadiuvante, i pazienti devono disporre di documentazione istopatologica di adenocarcinoma della prostata prima di iniziare questo studio e tessuto bioptico valutabile (ad esempio, vetrini o blocchi non colorati) disponibile per l'analisi. Se il tessuto valutabile non è disponibile, il paziente deve accettare di sottoporsi a una biopsia prostatica pre-vaccinazione in studio. Per la coorte principale CRPC, se la documentazione istopatologica non è disponibile, sarebbero accettabili un aumento del PSA e un decorso clinico coerente con il cancro alla prostata.

• Età maggiore o uguale a 18 anni. Poiché attualmente non sono disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di PROSTVAC in combinazione con nivolumab, ipilimumab o entrambi nei partecipanti di età inferiore ai 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio, ma saranno idonei per futuri studi pediatrici.
• Performance status ECOG di 0 o 1.
• I partecipanti non devono avere altri tumori maligni invasivi attivi negli ultimi 2 anni (ad eccezione dei tumori della pelle non melanoma) (solo per la coorte CRPC).
• I partecipanti devono essere disposti a recarsi presso il sito dello studio per le visite di follow-up
• Tutti i partecipanti che hanno ricevuto una precedente vaccinazione con virus vaccinico (per l'immunizzazione contro il vaiolo) non devono avere una storia di gravi reazioni avverse al vaccino.
• Gli effetti di PROSTVAC in combinazione con nivolumab, ipilimumab o entrambi sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (astinenza, vasectomia) o la partner deve utilizzare (dispositivo intrauterino (IUD), ormonale [controllo delle nascite, pillole, iniezioni o impianti], legatura delle tube] prima dell'ingresso nello studio e fino a 7 mesi dopo l'ultima dose.
• I partecipanti devono comprendere e firmare il consenso informato che spiega la natura neoplastica della loro malattia, le procedure da seguire, la natura sperimentale del trattamento, i trattamenti alternativi, i potenziali rischi e tossicità e la natura volontaria della partecipazione.

• I partecipanti devono avere una normale funzione degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • emoglobina maggiore o uguale a 8 g/dL
  • granulociti maggiore o uguale a 1.500/mcL
  • piastrine maggiore o uguale a 100.000/mcL
  • bilirubina totale < 1,5 mg/dL (o inferiore o uguale a 3,0 mg/dL nei pazienti con sindrome di Gilbert)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) minore o uguale a 2,5 volte il limite superiore istituzionale del normale
  • creatinina inferiore o uguale a 1,5 X ULN

• Per il leader nella coorte:

  • Livello di testosterone castrato (<50 ng/dl o 1,7 nmol/L)

  • Malattia progressiva all'ingresso nello studio definita come uno o più dei seguenti criteri che si verificano nel contesto di livelli castrati di testosterone:

    • Progressione radiografica definita come qualsiasi lesione ossea nuova o in espansione o malattia linfonodale in crescita, coerente con il cancro alla prostata OPPURE
    • Progressione del PSA definita dalla sequenza di valori crescenti separati da >1 settimana (2 valori crescenti separati oltre un minimo di 2 ng/ml (criteri di ammissibilità PSA PCWG2). Se i partecipanti erano stati trattati con flutamide, la progressione del PSA è documentata 4 settimane o più dopo il ritiro. Per i pazienti trattati con bicalutamide o nilutamide, la progressione della malattia è documentata 6 o più settimane dopo la sospensione.
  • I partecipanti devono accettare la continuazione della terapia di deprivazione androgenica (ADT) con un agonista/antagonista dell'ormone di rilascio delle gonadotropine o orchiectomia bilaterale

• Per tutte le coorti neoadiuvanti:

  • I partecipanti devono essere un candidato chirurgico per la prostatectomia radicale sulla base di un esame standard del PSA, dei risultati della biopsia e, se necessario, dell'imaging supplementare.
  • I partecipanti devono aver scelto la prostatectomia radicale come trattamento definitivo di scelta per la gestione del cancro alla prostata.
  • Nessun uso sistemico di steroidi o colliri steroidei entro 2 settimane prima dell'inizio della terapia sperimentale. Sono consentite dosi limitate di steroidi sistemici per prevenire il mezzo di contrasto EV, reazioni allergiche o anafilassi (nei pazienti con allergie note al mezzo di contrasto).

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• Precedente splenectomia.

• Il vaccino vaccinico ricombinante non deve essere somministrato se le seguenti condizioni si applicano a entrambi i riceventi o, per almeno 3 settimane dopo la vaccinazione, ai loro stretti contatti familiari (i contatti stretti familiari sono coloro che condividono l'alloggio o hanno stretti contatti fisici):

  • persone con eczema attivo o pregresso o altri disturbi cutanei eczematoidi
  • quelli con altre condizioni cutanee acute, croniche o esfoliative (ad esempio, dermatite atopica, ustioni, impetigine, varicella zoster, acne grave o altre eruzioni cutanee o ferite aperte) fino alla risoluzione della condizione
  • donne incinte o che allattano; bambini sotto i 3 anni di età

• I partecipanti non devono avere prove, come elencato di seguito, di essere immunocompromessi:

  • Positività all'HIV a causa della potenziale riduzione della tolleranza e del rischio di gravi effetti collaterali.
  • Positività all'epatite B o C.
• Uso concomitante di steroidi sistemici o colliri steroidei. Questo per evitare l'immunosoppressione che può portare a potenziali complicazioni con la vaccinia (vaccinazione priming). È consentito l'uso di steroidi nasali, topici o per via inalatoria.
• - Partecipanti con allergia nota alle uova o a composti con una composizione chimica o biologica simile a PROSTVAC, ipilimumab o nivolumab.
• Non sono consentiti precedenti inibitori del checkpoint immunitario (ad esempio, anti-CTLA4, anti-PD-1 o anti-PDL1).
• Altre gravi malattie intercorrenti.
• - Partecipanti con una storia di angina pectoris instabile o di nuova diagnosi, infarto miocardico recente (entro 6 mesi dall'arruolamento) o insufficienza cardiaca congestizia di classe II IV della New York Heart Association.
• - Partecipanti con malattia autoimmune significativa che è attiva o potenzialmente pericolosa per la vita se attivata.
• - Partecipanti con cardiomiopatia clinicamente significativa che richiedono un trattamento.
• Sono esclusi i partecipanti con tossicità in corso correlate a precedenti terapie mirate alle proteine ​​​​coregolatorie delle cellule T (punti di controllo immunitari) come l'anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-CTLA-4
• Nessuna trasfusione di sangue o emoderivati ​​entro 2 settimane e nessun G-CSF o GM-CSF entro 2 settimane prima dell'inizio della terapia sperimentale.

• Controindicazione alla biopsia o alla prostatectomia (solo per coorti neoadiuvanti sequenziali):

  • Disturbi della coagulazione
  • Valvola cardiaca artificiale
  • PT/PTT maggiore o uguale a 1,5 nei partecipanti che non assumono anticoagulanti. I partecipanti alla terapia anticoagulante (ad es. enoxaparina, anticoagulanti orali) sono ammissibili indipendentemente da PT/PTT. Prima della biopsia, l'anticoagulazione verrà trattenuta secondo la pratica standard.

• Per i partecipanti con controindicazione alla risonanza magnetica per carcinoma prostatico localizzato:

  • Partecipanti di peso >136 chilogrammi (limite di peso per i tavoli scanner)
  • Allergia al mezzo di contrasto per RM
  • Partecipanti con pacemaker, clip per aneurisma cerebrale, lesioni da schegge o dispositivi elettronici impiantabili
• Storia di proctite da radiazioni (solo per la coorte CRPC lead-in)