PROSTVAC in combinatie met Nivolumab bij mannen met prostaatkanker
Fase I/II-studie van PROSTVAC in combinatie met nivolumab bij mannen met prostaatkanker
Achtergrond:
Het immuunsysteem zijn de cellen en organen in het lichaam die infecties en kanker herkennen en bestrijden. Het PROSTVAC-vaccin zou het immuunsysteem kunnen leren om bepaalde prostaatkankercellen te vinden en te doden. Nivolumab is een medicijn waarmee het immuunsysteem tumoren kan bestrijden. Het kan PROSTVAC helpen om beter te werken.
Objectief:
Om de veiligheid en effectiviteit van de combinatie van PROSTVAC en nivolumab te testen. Om dit te testen voor mensen met castratieresistente prostaatkanker en vervolgens voor andere mensen met gelokaliseerde prostaatkanker die in aanmerking komen voor operatieve verwijdering van de prostaat.
Geschiktheid:
Mannen van 18 jaar en ouder met prostaatkanker
Ontwerp:
Deelnemers worden gescreend met:
Medische geschiedenis
Fysiek examen
Bloed- en urineonderzoek
Elektrocardiogram
Botten scan
CT-scan of MRI
Tumor monster. Dit kan afkomstig zijn uit een eerdere procedure.
Alle deelnemers krijgen gedurende 8 weken een combinatie van de onderzoeksgeneesmiddelen. Ze krijgen 1 bezoek voor de eerste injectie en daarna 3 herhalingsinjecties / nivolumab-infusiebezoeken. Tijdens deze bezoeken wordt bloed getest.
In de komende 4 weken zullen sommige deelnemers:
Een onderzoek van de dikke darm via het rectum.
CT- en botscans
Standaard hormonale behandeling
Optie om de behandeling om de 3 weken voort te zetten als hun ziekte niet erger wordt. Zij zullen zijn
scans elke 12 weken.
Andere deelnemers worden in week 9 geopereerd om de prostaat te verwijderen.
Ongeveer een maand na hun laatste behandeling krijgen de deelnemers een veiligheidsbezoek. Dit omvat een lichamelijk onderzoek, bloedonderzoek en mogelijk scans.
Als hun kanker voortschrijdt, verlaten de deelnemers de studie en kunnen ze zich inschrijven voor een vervolgstudie op lange termijn. Ze zullen eenmaal per jaar gecontacteerd worden om te vragen naar hun kanker en behandeling.
...
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Achtergrond:
Immuuncontrolepuntremmers interfereren met de autoregulerende mechanismen van het immuunsysteem, waardoor een potentieel uitgebreide en langdurige T-celrespons mogelijk is met de mogelijkheid van grotere antitumoreffecten.
Nivolumab is een volledig humaan IgG4 monoklonaal antilichaam dat zich richt op het PD-1-eiwit. Het antilichaam bindt met name aan de PD-1-receptor en blokkeert de interactie ervan met PD-L1 en PD-L2, waardoor de door de PD-1-route gemedieerde remming van de immuunrespons, waaronder de antitumorimmuunrespons, wordt opgeheven.
PROSTVAC (ontwikkeld door het National Cancer Institute [NCI] en in licentie gegeven aan Bavarian Nordic Immunotherapeutics, Mountain View, CA) is een therapeutisch kankervaccin voor prostaatkanker. Vroege studies hebben immunologische werkzaamheid aangetoond en klinisch voordeel gesuggereerd. Een fase III-studie heeft de opbouw voltooid.
Een eerdere studie waarin de immuuncontrolepuntremmer ipilimumab en PROSTVAC werden gecombineerd, suggereerde een grotere werkzaamheid dan PROSTVAC alleen. Aanvullende studies hebben de potentiële werkzaamheid aangetoond van immunologische combinatietherapie met de immuuncontrolepuntremmer nivolumab.
Deze studie zal gericht zijn op het evalueren van de impact van de combinatie van PROSTVAC en de immuuncontrolepuntremmer nivolumab op de micro-omgeving van de tumor, waarbij de nadruk ligt op de infiltratie van immuuncellen als het primaire eindpunt.
US-MRI-beeldvormingstechnologie zal worden gebruikt om monsters van de tumor te nemen vóór de behandeling en na radicale prostatectomie.
De bevindingen van deze studie zouden als basis kunnen dienen voor toekomstige studies met deze combinatie in deze populatie van deelnemers en meer gevorderde ziekte.
Doelstellingen:
Veiligheid (voor castratieresistente prostaatkanker (CRPC) lead-in cohort)
Evalueer veranderingen in T-celinfiltratie in de tumor na neoadjuvante behandeling met PROSTVAC en nivolumab, ten opzichte van veranderingen gezien in een fase 2-onderzoek met PROSTVAC alleen in de neoadjuvante setting - NCT02153918 (voor het neoadjuvante cohort).
Geschiktheid:
Deelnemers moeten histopathologische documentatie van adenocarcinoom van de prostaat hebben voorafgaand aan het starten van deze studie en evalueerbaar biopsieweefsel (bijv. ongekleurde objectglaasjes of blokken) beschikbaar voor analyse.
Voor de castratieresistente lead in cohort, als histopathologische documentatie niet beschikbaar is, zou een stijgende PSA en een klinisch beloop consistent met prostaatkanker acceptabel zijn.
Deelnemers moeten een prestatiestatus hebben van 0 tot 1 volgens de ECOG-criteria.
Hematologische geschiktheidsparameters (binnen 16 dagen na aanvang van de therapie):
Aantal granulocyten 1.500/mm^3
Aantal bloedplaatjes 100.000/mm^3
Hgb >= 8 g/dL
Biochemische geschiktheidsparameters (binnen 16 dagen na aanvang van de therapie):
Leverfunctie: bilirubine < 1,5 mg/dl (OF bij deelnemers met het syndroom van Gilbert, totaal bilirubine <= 3,0 mg/dl), ASAT en ALAT <= 2,5 maal de bovengrens van normaal.
Creatinine <= 1,5 X ULN
Ontwerp:
De primaire focus van deze studie zal zijn om PROSTVAC en nivolumab in de neoadjuvante setting te evalueren.
Inleidend cohort dat de veiligheid en verdraagbaarheid van deze combinatie in de castratieresistente setting evalueert (CRPC-cohort)
Na dit inleidende cohort in de CRPC-setting, zullen we een cohort inschrijven in de neoadjuvante setting om de combinatie van PROSTVAC en nivolumab te evalueren.
Voor het inleidende veiligheidscohort zijn 10 deelnemers nodig en voor het neoadjuvante cohort zijn 17 evalueerbare deelnemers nodig. Om rekening te houden met een klein aantal niet-evalueerbare deelnemers, wordt het opbouwplafond op 29 deelnemers gesteld.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Verenigde Staten, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
- INSLUITINGSCRITERIA:
Voor het neoadjuvante cohort moeten patiënten histopathologische documentatie van adenocarcinoom van de prostaat hebben voorafgaand aan het starten van deze studie en beoordeelbaar biopsieweefsel (bijv. ongekleurde objectglaasjes of blokken) beschikbaar hebben voor analyse. Als er geen beoordeelbaar weefsel beschikbaar is, moet de patiënt ermee instemmen om tijdens het onderzoek een pre-vaccinatie prostaatbiopsie te ondergaan. Voor de CRPC-lead in cohort, als histopathologische documentatie niet beschikbaar is, zou een stijgende PSA en een klinisch beloop dat consistent is met prostaatkanker acceptabel zijn.
- Leeftijd groter dan of gelijk aan 18 jaar. Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van PROSTVAC in combinatie met nivolumab, ipilimumab of beide bij deelnemers <18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van deze studie, maar komen ze in aanmerking voor toekomstige pediatrische onderzoeken.
- ECOG-prestatiestatus van 0 of 1.
- Deelnemers mogen in de afgelopen 2 jaar geen andere actieve invasieve maligniteiten hebben gehad (met uitzondering van niet-melanome huidkankers) (alleen voor CRPC-cohort).
- Deelnemers moeten bereid zijn om naar de onderzoekslocatie te reizen voor vervolgbezoeken
- Alle deelnemers die eerder zijn gevaccineerd met het vacciniavirus (voor pokkenimmunisatie) mogen geen voorgeschiedenis hebben van ernstige bijwerkingen op het vaccin.
- De effecten van PROSTVAC in combinatie met nivolumab, ipilimumab of beide op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden moeten mannen instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (onthouding, vasectomie) of moet de vrouwelijke partner (spiraaltje (IUD), hormonale [anticonceptie, pillen, injecties of implantaten], afbinden van de eileiders) gebruiken voordat ze aan het onderzoek beginnen en gedurende maximaal tot 7 maanden na de laatste dosis.
- Deelnemers moeten een geïnformeerde toestemming begrijpen en ondertekenen waarin de neoplastische aard van hun ziekte, de te volgen procedures, de experimentele aard van de behandeling, alternatieve behandelingen, mogelijke risico's en toxiciteiten en de vrijwillige aard van deelname worden uitgelegd.
Deelnemers moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:
- hemoglobine groter dan of gelijk aan 8 g/dL
- granulocyten groter dan of gelijk aan 1.500/mL
- bloedplaatjes groter dan of gelijk aan 100.000/mcl
- totaal bilirubine < 1,5 mg/dl (of minder dan of gelijk aan 3,0 mg/dl bij patiënten met het syndroom van Gilbert)
- AST(SGOT)/ALT(SGPT) kleiner dan of gelijk aan 2,5 x institutionele bovengrens van normaal
- creatinine lager dan of gelijk aan 1,5 x ULN
Voor de leider in cohort:
- Testosteronniveau castreren (<50ng/dl of 1,7nmol/L)
Progressieve ziekte bij aanvang van de studie, gedefinieerd als een of meer van de volgende criteria die optreden bij het vaststellen van castratiespiegels van testosteron:
- Radiografische progressie gedefinieerd als elke nieuwe of vergrote botlaesie of groeiende lymfeklierziekte, consistent met prostaatkanker OF
- PSA-progressie gedefinieerd door opeenvolging van stijgende waarden gescheiden door >1 week (2 afzonderlijke stijgende waarden over een minimum van 2ng/ml (PCWG2 PSA geschiktheidscriteria). Als deelnemers flutamide hadden gebruikt, wordt PSA-progressie 4 weken of langer na stopzetting gedocumenteerd. Bij patiënten die bicalutamide of nilutamide gebruiken, wordt ziekteprogressie 6 weken of langer na stopzetting gedocumenteerd.
- Deelnemers moeten akkoord gaan met voortzetting van androgeendeprivatietherapie (ADT) met een gonadotropine-releasing hormone agonist/antagonist of bilaterale orchidectomie
Voor alle neoadjuvante cohorten:
- Deelnemers moeten een chirurgische kandidaat zijn voor radicale prostatectomie op basis van standaard opwerking van PSA, biopsieresultaten en indien nodig aanvullende beeldvorming.
- Deelnemers moeten radicale prostatectomie hebben gekozen als hun definitieve voorkeursbehandeling voor de behandeling van hun prostaatkanker.
- Geen gebruik van systemische steroïden of steroïde oogdruppels binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de experimentele therapie. Beperkte doses systemische steroïden om IV-contrast, allergische reactie of anafylaxie te voorkomen (bij patiënten met bekende contrastallergieën) zijn toegestaan.
UITSLUITINGSCRITERIA:
- Voorafgaande splenectomie.
Het recombinant vacciniavaccin mag niet worden toegediend als het volgende van toepassing is op de ontvangers of, gedurende ten minste 3 weken na vaccinatie, op hun naaste gezinscontacten (nauwe contacten in het huishouden zijn degenen die een woning delen of nauw fysiek contact hebben):
- personen met actief eczeem of een voorgeschiedenis van eczeem of andere eczematoïde huidaandoeningen
- mensen met andere acute, chronische of exfoliatieve huidaandoeningen (bijv. atopische dermatitis, brandwonden, impetigo, varicella zoster, ernstige acne of andere open huiduitslag of wonden) totdat de aandoening is verdwenen
- zwangere of zogende vrouwen; kinderen jonger dan 3 jaar
Deelnemers mogen geen bewijs hebben, zoals hieronder vermeld, dat ze immuungecompromitteerd zijn:
- HIV-positiviteit vanwege het potentieel voor verminderde tolerantie en het risico op ernstige bijwerkingen.
- Hepatitis B- of C-positiviteit.
- Gelijktijdig gebruik van systemische steroïden of steroïde oogdruppels. Dit is om immunosuppressie te voorkomen, wat kan leiden tot mogelijke complicaties bij vaccinia (priming-vaccinatie). Nasaal, plaatselijk of geïnhaleerd gebruik van steroïden is toegestaan.
- Deelnemers met een bekende allergie voor eieren of voor verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als PROSTVAC, ipilimumab of nivolumab.
- Eerdere immuuncontrolepuntremmers (bijv. anti-CTLA4, anti-PD-1 of anti-PDL1) zijn niet toegestaan.
- Andere ernstige bijkomende ziekte.
- Deelnemers met een voorgeschiedenis van onstabiele of nieuw gediagnosticeerde angina pectoris, recent myocardinfarct (binnen 6 maanden na inschrijving) of New York Heart Association klasse II IV congestief hartfalen.
- Deelnemers met een significante auto-immuunziekte die actief is of mogelijk levensbedreigend is indien geactiveerd.
- Deelnemers met klinisch significante cardiomyopathie die behandeling nodig hebben.
- Deelnemers met aanhoudende toxiciteit gerelateerd aan eerdere therapieën gericht op T-cel-coregulerende eiwitten (immuuncontrolepunten) zoals anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-CTLA-4-antilichamen zijn uitgesloten
- Geen transfusie van bloed of bloedproducten binnen 2 weken en geen G-CSF of GM-CSF binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de experimentele therapie.
Contra-indicatie voor biopsie of prostatectomie (alleen voor sequentiële neoadjuvante cohorten):
- Bloedingsstoornissen
- Kunstmatige hartklep
- PT/PTT groter dan of gelijk aan 1,5 bij deelnemers die geen anticoagulantia gebruiken. Deelnemers aan antistolling (bijv. enoxaparine, orale anticoagulantia) komen in aanmerking ongeacht PT/PTT. Voorafgaand aan biopsie zal antistolling plaatsvinden volgens de standaardpraktijk.
Voor deelnemers met gelokaliseerde prostaatkanker contra-indicatie voor MRI:
- Deelnemers met een gewicht >136 kilogram (gewichtslimiet scannertafels)
- Allergie voor MR-contrastmiddel
- Deelnemers met pacemakers, clips van cerebrale aneurysma's, granaatscherven of implanteerbare elektronische apparaten
- Geschiedenis van bestralingsproctitis (alleen voor lead-in CRPC-cohort)
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Niet-gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Toonaangevende gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (mCRPC) cohort
Prostaatspecifiek antigeen (PSA)-TRICOM-vaccinia (PROSTVAC)-V in week 0 gevolgd door een boosterinjectie genaamd PROSTVAC-F in week 2, 4 en 8. Nivolumab zal worden toegediend in week 2, 4, 6, 8 en 10 .
Bij toediening op dezelfde dag is de voorkeursvolgorde van toediening PROSTVAC, gevolgd door nivolumab.
Deelnemers ondergaan in week 12 een heropnamescan.
Indien geen progressieve ziekte (PD), optie om de behandeling met nivolumab elke 2 weken en PROSTVAC-F elke 4 weken voort te zetten tot intolerantie of progressie.
Optie om het nivolumab-interval te verlengen tot 4 weken voor deelnemers die langer dan 1 jaar het protocol volgen.
|
PROSTVAC-V (vaccinia) zal subcutaan worden toegediend in een extremiteit (bijvoorbeeld de dij) in een dosis van 2x10^8 infectieuze eenheden.
PROSTVAC-F (vogelpokken) zal subcutaan worden toegediend in een extremiteit (bijvoorbeeld de dij) in een dosis van 1x10^9 infectieuze eenheden.
Andere namen:
Nivolumab moet als een vlakke dosis gedurende ongeveer 30 minuten worden toegediend via intraveneuze (IV) infusie.
Andere namen:
Deelnemers die na vaccinatie pijn of koorts ervaren, kunnen Tylenol gebruiken zoals voorgeschreven.
Andere namen:
|
|
Experimenteel: Neoadjuvante cohort
Prostaatspecifiek antigeen (PSA)-TRICOM-vaccinia (PROSTVAC)-V in week 0 gevolgd door een boosterinjectie genaamd PROSTVAC-vogelpokken (F) op 2, 4 en 8 weken.
Nivolumab wordt toegediend in week 2, 4 en 8.
Bij toediening op dezelfde dag is de voorkeursvolgorde van toediening PROSTVAC, gevolgd door nivolumab.
Deelnemers ondergaan een prostatectomie in week 9.
|
PROSTVAC-V (vaccinia) zal subcutaan worden toegediend in een extremiteit (bijvoorbeeld de dij) in een dosis van 2x10^8 infectieuze eenheden.
PROSTVAC-F (vogelpokken) zal subcutaan worden toegediend in een extremiteit (bijvoorbeeld de dij) in een dosis van 1x10^9 infectieuze eenheden.
Andere namen:
Nivolumab moet als een vlakke dosis gedurende ongeveer 30 minuten worden toegediend via intraveneuze (IV) infusie.
Andere namen:
Deelnemers die na vaccinatie pijn of koorts ervaren, kunnen Tylenol gebruiken zoals voorgeschreven.
Andere namen:
Deelnemers aan het neoadjuvante cohort zullen in week 9 een radicale prostatectomie ondergaan. (Als de operatie eerder dan 9 weken na de initiële dosering is gepland, kan de dosering na 6 en 8 weken worden overgeslagen en kan de operatie al in week 5 worden uitgevoerd.)
Er wordt een basisbiopsie uitgevoerd voor deelnemers in het neoadjuvante cohort die niet eerder over een verzameling biopsiemateriaal beschikken.
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Aantal deelnemers met klinisch belangrijke immuungerelateerde bijwerkingen (voor het lead-in-cohort)
Tijdsspanne: Vanaf het begin van de behandeling tot en met de voltooiing van het onderzoek, gemiddeld 1,4 jaar.
|
Klinisch belangrijke immuungerelateerde bijwerkingen werden gedefinieerd als een ontsteking van graad 3 of hoger waarvoor steroïden of anticytokinetherapie nodig was of die niet binnen 28 dagen naar graad 1 of lager verdween.
Deze immuungerelateerde bijwerkingen werden beoordeeld aan de hand van de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v4.0).
Graad 3 is ernstig, graad 4 is levensbedreigend en graad 5 is overlijden als gevolg van een bijwerking.
|
Vanaf het begin van de behandeling tot en met de voltooiing van het onderzoek, gemiddeld 1,4 jaar.
|
|
Veranderingen in T-celinfiltratie in de tumor na neoadjuvante behandeling (alleen voor het neoadjuvante cohort)
Tijdsspanne: Vanaf baseline tot radicale prostatectomie (ongeveer week 9)
|
Veranderingen in T-celinfiltratie in de tumor na neoadjuvante behandeling met PROSTVAC en nivolumab worden gedefinieerd als het verschil in dichtheid van cytotoxische T-lymfocyten (CD8 T)-cellen en clusters van differentiatie 4 (CD4 T)-cellen die infiltreren vanaf de basislijn tot na de behandeling. radicale prostatectomie uitgevoerd in week 9), berekend met behulp van computergeautomatiseerde kleuringsanalyse.
De analyse werd gedaan per weefselcompartiment (normaal gebied, intratumoraal en invasieve marge).
We veronderstelden een toename van de T-celinfiltratie na de behandeling.
Statistisch significante veranderingen in T-celinfiltratie zijn die met p<0,05; tot 0,05.
De veranderingen zijn niet statistisch significant.
|
Vanaf baseline tot radicale prostatectomie (ongeveer week 9)
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Aantal deelnemers met klinisch belangrijke immuungerelateerde bijwerkingen (alleen voor neoadjuvante cohort)
Tijdsspanne: Vanaf de basislijn tot en met de voltooiing van het onderzoek, gemiddeld 20 weken.
|
Klinisch belangrijke immuungerelateerde bijwerkingen werden gedefinieerd als een ontsteking van graad 3 of hoger waarvoor steroïden of anticytokinetherapie nodig was of die niet binnen 28 dagen naar graad 1 of lager verdween.
Deze immuungerelateerde bijwerkingen werden beoordeeld aan de hand van de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v4.0).
Graad 3 is ernstig, graad 4 is levensbedreigend en graad 5 is overlijden als gevolg van bijwerkingen.
|
Vanaf de basislijn tot en met de voltooiing van het onderzoek, gemiddeld 20 weken.
|
|
Veranderingen in oplosbare immuunmedierende factoren (oplosbare cluster van differentiatie 27 (sCD27) in sera
Tijdsspanne: Week 4, week 10 en week 20 na de behandeling vergeleken met de uitgangswaarde
|
Veranderingen in oplosbare immuunmedierende factoren werden gedefinieerd als verschillen in sCD27-concentratie tussen monsters vóór en na de behandeling en werden gemeten met behulp van een enzymgekoppelde immunosorbenttest (ELISA) en een Mesoscale Assay.
P-waarden werden berekend met behulp van de Wilcoxon Signed Rank Test.
We veronderstelden een toename van sCD27 na behandeling.
Statistisch significante veranderingen in oplosbare analyses zijn die met p<0,05; tot 0,05 betekent geen statistisch significante veranderingen.
|
Week 4, week 10 en week 20 na de behandeling vergeleken met de uitgangswaarde
|
|
Veranderingen in oplosbare immuunmedierende factoren (tumornecrosefactor alfa (TNFα) en interleukine 10 (IL-10) in sera
Tijdsspanne: Week 4, week 10 en week 20 na de behandeling vergeleken met de uitgangswaarde
|
Veranderingen in oplosbare immuunmedierende factoren werden gedefinieerd als verschillen in TNFa- en IL-10-concentratie tussen monsters vóór en na de behandeling en werden gemeten met behulp van enzymgekoppelde immunosorbentassay (ELISA) en Mesoscale Assay.
P-waarden werden berekend met behulp van de Wilcoxon Signed Rank Test.
We veronderstelden een toename van TNFα en IL-10 na behandeling.
Statistisch significante veranderingen in oplosbare analyses zijn die met p<0,05, p0,05 betekent dat de veranderingen niet statistisch significant zijn.
|
Week 4, week 10 en week 20 na de behandeling vergeleken met de uitgangswaarde
|
|
Percentage verandering van tumorcellen die Programmed Death-ligand 1 (PDL-1) tot expressie brengen (voor het neo-adjuvante cohort)
Tijdsspanne: Basislijn (biopsie vóór de eerste PROSTVAC-toediening) en op het moment van radicale prostatectomie (in week 9)
|
Veranderingen in PD-L1-expressie worden gedefinieerd als veranderingen in de dichtheid van cellen die positief zijn voor PDL1 en werden geanalyseerd door middel van immunohistochemische kleuring met behulp van de kloon 22C3.
Placentaweefsel werd als positieve controle gebruikt.
Eerdere studies hebben aangetoond dat hoge PDL1-expressie geassocieerd is met slechte klinische resultaten bij deelnemers aan prostaatkanker.
Een toename van PDL1 na immunotherapie zou kunnen duiden op resistentie van de tumor tegen de behandeling.
Waarden kunnen gaan van 0 tot 100.
50% van de tumorcellen wordt als positief voor PDL1 beschouwd.
Het monster wordt als positief beschouwd als ten minste 1% van de tumorcellen PDL1 tot expressie brengt.
|
Basislijn (biopsie vóór de eerste PROSTVAC-toediening) en op het moment van radicale prostatectomie (in week 9)
|
|
Veranderingen in subsets van immuuncellen in het perifere bloed
Tijdsspanne: Week 4 en week 10 na de therapie vergeleken met de uitgangswaarde.
|
Perifere bloedmonsters werden verzameld bij aanvang en na start van de behandeling via aferese en gecryopreserveerde perifere mononucleaire bloedcellen (PBMC's) werden geanalyseerd door middel van meerkleurige flowcytometrie om celsubsets te beoordelen, d.w.z. cluster van differentiatie 4 (CD4+) T-cellen, cytotoxische T-cellen (CD8+) T-cellen, Tregs, B-cellen, Natural Killer-cellen (NK-cellen), NK-T-cellen, conventionele dendritische cellen (cDC's), plasmocytoïde DC's (pDC's), van myeloïde afgeleide suppressorcellen (MDSC's) en monocyten en verfijnde subsets die verband houden met hun rijping/functie.
P-waarden werden berekend met behulp van de Wilcoxon Signed Rank Test.
Statistisch significante veranderingen in subsets van immuuncellen worden gedefinieerd als die waarbij p<0,05 en >50% van de deelnemers een verandering van >25% heeft in een bepaalde subset.
|
Week 4 en week 10 na de therapie vergeleken met de uitgangswaarde.
|
|
Veranderingen in de niveaus van circulerende tumorcellen (CTC's).
Tijdsspanne: Bij aanvang en in week 9
|
Er zullen bloedmonsters worden verzameld bij aanvang en na de behandeling, en op objectglaasjes worden verdeeld en onderzocht. Cytokeratine-positieve/lymfocyt gemeenschappelijk antigeen (CD45)-negatieve cellen met een intacte kern en een maligniteit-consistente morfologie zullen worden geïdentificeerd als CTC's, en hun exacte posities op de opgenomen dia's.
|
Bij aanvang en in week 9
|
|
Aantal deelnemers met een pathologische complete respons (pCR) (alleen voor neoadjuvante cohort)
Tijdsspanne: Vanaf baseline en tijdstip van radicale prostatectomie (gemiddelde van week 9)
|
Volledige pathologische respons wordt gedefinieerd als de afwezigheid van detecteerbare kwaadaardige cellen in het prostatectomiemonster dat is beoordeeld met standaard histologische technieken.
|
Vanaf baseline en tijdstip van radicale prostatectomie (gemiddelde van week 9)
|
|
Aantal deelnemers met serologische respons
Tijdsspanne: Vanaf de basislijn tot en met de voltooiing van het onderzoek, gemiddeld 1,4 jaar.
|
Er werd melding gemaakt van de beste serologische respons secundair aan immuunbehandeling.
Verandering in prostaatspecifiek antigeen (PSA) werd gebruikt om serologische reacties onder deelnemers in het lead-in-cohort te identificeren.
Volledige serologische respons werd gedefinieerd als een PSA-niveau van minder dan 0,2 ng/ml gemeten gedurende 2 opeenvolgende metingen met een tussenpoos van ten minste 4 weken.
Gedeeltelijke serologische respons werd gedefinieerd als een afname van PSA van ten minste 50%, gemeten gedurende 2 opeenvolgende metingen met een tussenpoos van ten minste 4 weken.
Serologische progressie: Serologische progressie wordt pas gemeten zodra PSA boven 4 ng/ml is gestegen en deze waarde moet 50% boven het PSA-niveau liggen voordat met de behandeling wordt begonnen.
Stijging van PSA met meer dan 50% van het dieptepunt (laagste PSA tijdens behandeling).
Waarden moeten worden gemeten voor 2 opeenvolgende metingen met een tussenpoos van minimaal 2 weken.
De datum van de eerste verhoging wordt als voortgang geregistreerd.
Stabiele ziekte: voldoet niet aan de criteria voor progressieve ziekte (PD) gedurende ≥12 weken vanaf het begin van de behandeling.
|
Vanaf de basislijn tot en met de voltooiing van het onderzoek, gemiddeld 1,4 jaar.
|
|
Percentage biochemisch recidief na prostatectomie (alleen voor neoadjuvante cohort)
Tijdsspanne: Vanaf het moment van prostatectomie tot en met de voltooiing van het onderzoek duurt gemiddeld 10 weken
|
Biochemisch recidief na radicale prostatectomie wordt gedefinieerd als ten minste twee waarden voor het prostaatspecifieke antigeen (PSA) die 0,2 ng/ml of hoger zijn.
|
Vanaf het moment van prostatectomie tot en met de voltooiing van het onderzoek duurt gemiddeld 10 weken
|
|
Veranderingen in magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) secundair aan immuunbehandeling (alleen voor neoadjuvante cohort)
Tijdsspanne: Vanaf de uitgangswaarde tot de datum die het dichtst bij een prostatectomie ligt, gemiddeld in week 9.
|
Er werd een MRI van de prostaat uitgevoerd om veranderingen in de beeldkarakteristieken van prostaatkanker vóór en na vaccinatie te beoordelen.
MRI-veranderingen secundair aan immuunbehandeling worden gedefinieerd als een toename of afname van de grootte van de laesies ten opzichte van de uitgangsmetingen (pre-vaccinatie).
Een afname vanaf de uitgangssituatie tot na de behandeling zou een positief resultaat vertegenwoordigen.
|
Vanaf de uitgangswaarde tot de datum die het dichtst bij een prostatectomie ligt, gemiddeld in week 9.
|
|
Veranderingen in het in kaart brengen van de schijnbare diffusiecoëfficiënt (ADC), secundair aan immuunbehandeling (alleen voor neoadjuvante cohort)
Tijdsspanne: Vanaf de uitgangswaarde tot de datum die het dichtst bij een prostatectomie ligt, gemiddeld in week 9.
|
Het in kaart brengen van de schijnbare diffusiecoëfficiënt (ADC) bij magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) is een indicator voor de dichtheid van tumorcellen.
Deze uitkomst heeft tot doel eventuele veranderingen in ADC in het prostaatweefsel vóór en na de toediening van de behandeling vast te leggen.
ADC-veranderingen secundair aan immuunbehandeling worden gedefinieerd als een toename of afname van de ADC ten opzichte van de uitgangsmetingen (vóór de behandeling).
Lage ADC-waarden in tumoren weerspiegelen gebieden met celproliferatie, en hoge ADC-waarden weerspiegelen necrotische en acellulaire gebieden.
|
Vanaf de uitgangswaarde tot de datum die het dichtst bij een prostatectomie ligt, gemiddeld in week 9.
|
|
Intraprostatische tregcelinfiltratie met cluster van differentiatie 4 (CD4+) en Forkhead Box P3 (FOX-P3) kleuring (alleen voor neoadjuvante cohort)
Tijdsspanne: Basislijn en op het moment van prostatectomie (ongeveer week 9)
|
Intraprostatische Treg-celinfiltratie werd vóór en na de behandeling gemeten door middel van computergeautomatiseerde kleuringsanalyse.
Kwantificering zal worden gerapporteerd als het aantal gekleurde cellen per mm^2 weefsel.
|
Basislijn en op het moment van prostatectomie (ongeveer week 9)
|
|
Aantal deelnemers met perifeer prostaatspecifiek antigeen (PSA)-specifiek T secundair aan immuunbehandeling
Tijdsspanne: Weken 7-10 en 17-22 vergeleken met de uitgangswaarde
|
Het aantal deelnemers dat positieve PSA-specifieke T-celreacties ontwikkelde secundair aan immuunbehandeling zal worden gerapporteerd.
Perifere prostaatspecifieke antigeen (PSA)-specifieke T-cellen bij aanvang en na de therapie werden beoordeeld.
PSA-specifieke T-cellen waren cellen die cytokine produceren (Interferon-gamma (IFNγ), Tumor Necrosis Factor Alpha (TNFα), Interleukine-2 (IL-2) of positief zijn voor de degranulatiemarkercluster van differentiatie 107a (CD107a) na in vitro stimulatie met PSA-15-meer-peptiden vergeleken met een negatieve controle-peptidepool, gemeten door intracellulaire cytokinekleuring.
Een positieve respons wordt gedefinieerd als een >2-voudige toename van PSA-specifieke T-cellen na therapie vergeleken met de uitgangswaarde.
|
Weken 7-10 en 17-22 vergeleken met de uitgangswaarde
|
|
Beste algehele respons voor deelnemers met meetbare ziekte (alleen in het cohort met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (mCRPC))
Tijdsspanne: Basislijn tijdens voltooiing van de studie (gemiddeld 1,4 jaar)
|
De beste algehele respons is de beste respons die is geregistreerd vanaf het begin van de behandeling tot de progressie/herhaling van de ziekte (waarbij als referentie voor progressieve ziekte de kleinste metingen zijn genomen sinds de start van de behandeling), gemeten aan de hand van de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST).
Complete respons (CR): Verdwijning van alle doellaesies.
Alle pathologische lymfeklieren (zowel target als non-target) moeten een reductie in de korte as hebben tot <10 mm.
Gedeeltelijke respons (PR): Een afname van ten minste 30% in de som van de diameters van de doellaesies.
Progressieve ziekte (PD): Een toename van ten minste 20% in de som van de diameters van de doellaesies, waarbij als referentie de kleinste som uit het onderzoek wordt genomen.
Het verschijnen van een of meer nieuwe laesies wordt ook als progressie beschouwd.
Stabiele ziekte (SD): Noch voldoende krimp om in aanmerking te komen voor PR, noch voldoende toename om in aanmerking te komen voor PD, waarbij als referentie de kleinste som van diameters tijdens het onderzoek wordt genomen.
|
Basislijn tijdens voltooiing van de studie (gemiddeld 1,4 jaar)
|
Andere uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Aantal deelnemers met ernstige en/of niet-ernstige bijwerkingen beoordeeld aan de hand van de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v4.0)
Tijdsspanne: Eerste onderzoeksinterventie, studiedag 1, tot 30 dagen nadat de deelnemer de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel heeft gekregen. Ongeveer 1,4 jaar voor het cohort met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker, en gemiddeld 20 weken voor het neoadjuvante cohort.
|
Hier is het aantal deelnemers met ernstige en/of niet-ernstige bijwerkingen beoordeeld door de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v4.0).
Een niet-ernstige bijwerking is elke ongewenste medische gebeurtenis.
Een ernstige bijwerking is een bijwerking of vermoedelijke bijwerking die resulteert in de dood, een levensbedreigende ervaring met een geneesmiddel, ziekenhuisopname, verstoring van het vermogen om normale levensfuncties uit te voeren, een aangeboren afwijking/geboorteafwijking of belangrijke medische gebeurtenissen die de patiënt in gevaar brengen. of subject en kan medische of chirurgische interventie nodig zijn om een van de eerder genoemde uitkomsten te voorkomen.
|
Eerste onderzoeksinterventie, studiedag 1, tot 30 dagen nadat de deelnemer de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel heeft gekregen. Ongeveer 1,4 jaar voor het cohort met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker, en gemiddeld 20 weken voor het neoadjuvante cohort.
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: James L Gulley, M.D., National Cancer Institute (NCI)
Publicaties en nuttige links
Nuttige links
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Geschat)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Neoplasmata
- Urogenitale neoplasmata
- Neoplasmata per site
- Genitale neoplasmata, mannelijk
- Prostaat Ziekten
- Urogenitale ziekten
- Mannelijke urogenitale ziekten
- Genitale ziekten, man
- Genitale ziekten
- Prostaatneoplasmata
- Fysiologische effecten van medicijnen
- Moleculaire mechanismen van farmacologische werking
- Agenten van het perifere zenuwstelsel
- Pijnstillers
- Sensorische systeemagenten
- Pijnstillers, niet-narcotisch
- Antipyretica
- Antineoplastische middelen
- Antineoplastische middelen, immunologisch
- Immuun Checkpoint-remmers
- Nivolumab
- Paracetamol
Andere studie-ID-nummers
- 170007
- 17-C-0007
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Beschrijving IPD-plan
IPD-tijdsbestek voor delen
IPD-toegangscriteria voor delen
IPD delen Ondersteunend informatietype
- LEERPROTOCOOL
- SAP
- ICF
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .