PROSTVAC en combinación con nivolumab en hombres con cáncer de próstata

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

Para la cohorte neoadyuvante, los pacientes deben tener documentación histopatológica de adenocarcinoma de próstata antes de comenzar este estudio y tejido de biopsia evaluable (p. ej., portaobjetos o bloques sin teñir) disponible para el análisis. Si no se dispone de tejido evaluable, el paciente debe aceptar someterse a una biopsia de próstata previa a la vacunación en el estudio. Para el CRPC principal en la cohorte, si la documentación histopatológica no está disponible, sería aceptable un aumento del PSA y un curso clínico compatible con el cáncer de próstata.

• Edad mayor o igual a 18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de PROSTVAC en combinación con nivolumab, ipilimumab o ambos en participantes <18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio, pero serán elegibles para futuros ensayos pediátricos.
• Estado funcional ECOG de 0 o 1.
• Los participantes no deben tener otras neoplasias malignas invasivas activas en los últimos 2 años (a excepción de los cánceres de piel no melanoma) (solo para la cohorte CRPC).
• Los participantes deben estar dispuestos a viajar al sitio del estudio para visitas de seguimiento.
• Todos los participantes que hayan recibido una vacunación previa con el virus vaccinia (para la inmunización contra la viruela) no deben tener antecedentes de reacciones adversas graves a la vacuna.
• Se desconocen los efectos de PROSTVAC en combinación con nivolumab, ipilimumab o ambos en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, los hombres deben estar de acuerdo en usar métodos anticonceptivos adecuados (abstinencia, vasectomía) o la pareja femenina debe usar (dispositivo intrauterino (DIU), hormonales [anticonceptivos, píldoras, inyecciones o implantes], ligadura de trompas] antes de ingresar al estudio y por hasta a 7 meses después de la última dosis.
• Los participantes deben comprender y firmar un consentimiento informado que explica la naturaleza neoplásica de su enfermedad, los procedimientos a seguir, la naturaleza experimental del tratamiento, los tratamientos alternativos, los riesgos y toxicidades potenciales y la naturaleza voluntaria de la participación.

• Los participantes deben tener una función normal de órganos y médula como se define a continuación:

  • hemoglobina mayor o igual a 8 g/dL
  • Granulocitos mayor o igual a 1.500/mcL
  • plaquetas mayores o iguales a 100.000/mcL
  • bilirrubina total < 1,5 mg/dl (o inferior o igual a 3,0 mg/dl en pacientes con síndrome de Gilbert)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) inferior o igual a 2,5 X límite superior institucional de la normalidad
  • creatinina menor o igual a 1.5 X LSN

• Para el líder en la cohorte:

  • Nivel de testosterona en castración (<50ng/dl o 1,7nmol/L)

  • Enfermedad progresiva al ingreso al estudio definida como uno o más de los siguientes criterios que ocurren en el contexto de niveles de castración de testosterona:

    • Progresión radiográfica definida como cualquier lesión ósea nueva o en aumento o enfermedad de los ganglios linfáticos en crecimiento, compatible con cáncer de próstata O
    • Progresión de PSA definida por una secuencia de valores crecientes separados por >1 semana (2 valores crecientes separados por encima de un mínimo de 2 ng/ml (criterios de elegibilidad de PSA de PCWG2). Si los participantes habían estado tomando flutamida, la progresión del PSA se documenta 4 semanas o más después de la suspensión. Para los pacientes que toman bicalutamida o nilutamida, la progresión de la enfermedad se documenta 6 o más semanas después de la suspensión.
  • Los participantes deben aceptar la continuación de la terapia de privación de andrógenos (ADT) con un agonista/antagonista de la hormona liberadora de gonadotropina u orquiectomía bilateral

• Para todas las cohortes neoadyuvantes:

  • Los participantes deben ser candidatos quirúrgicos para la prostatectomía radical según el estudio estándar de PSA, los resultados de la biopsia y, si es necesario, imágenes complementarias.
  • Los participantes deben haber elegido la prostatectomía radical como su tratamiento definitivo de elección para el manejo de su cáncer de próstata.
  • No usar esteroides sistémicos o gotas para los ojos con esteroides dentro de las 2 semanas anteriores al inicio de la terapia experimental. Se permiten dosis limitadas de esteroides sistémicos para prevenir el contraste intravenoso, la reacción alérgica o la anafilaxia (en pacientes que tienen alergias conocidas al contraste).

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

• Esplenectomía previa.

• La vacuna vaccinia recombinante no debe administrarse si se aplica lo siguiente a cualquiera de los receptores o, durante al menos 3 semanas después de la vacunación, a sus contactos familiares cercanos (los contactos familiares cercanos son aquellos que comparten la vivienda o tienen contacto físico cercano):

  • personas con eccema activo o con antecedentes u otros trastornos cutáneos eccematoides
  • aquellos con otras afecciones cutáneas agudas, crónicas o exfoliativas (p. ej., dermatitis atópica, quemaduras, impétigo, varicela zóster, acné grave u otras erupciones o heridas abiertas) hasta que la afección se resuelva
  • mujeres embarazadas o lactantes; niños menores de 3 años

• Los participantes no deben tener evidencia, como se indica a continuación, de estar inmunocomprometidos:

  • Seropositividad al VIH debido a la posibilidad de disminución de la tolerancia y riesgo de efectos secundarios graves.
  • Hepatitis B o C positividad.
• Uso concurrente de esteroides sistémicos o colirios con esteroides. Esto es para evitar la inmunosupresión que puede conducir a posibles complicaciones con vaccinia (vacunación de preparación). Se permite el uso de esteroides nasales, tópicos o inhalados.
• Participantes con alergia conocida a los huevos o a compuestos con una composición química o biológica similar a PROSTVAC, ipilimumab o nivolumab.
• No se permiten inhibidores de puntos de control inmunitarios previos (p. ej., anti-CTLA4, anti-PD-1 o anti-PDL1).
• Otra enfermedad intercurrente grave.
• Participantes con antecedentes de angina de pecho inestable o recién diagnosticada, infarto de miocardio reciente (dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción) o insuficiencia cardíaca congestiva de clase II IV de la New York Heart Association.
• Participantes con una enfermedad autoinmune significativa que esté activa o potencialmente mortal si se activa.
• Participantes con miocardiopatía clínicamente significativa que requieran tratamiento.
• Se excluyen los participantes con toxicidades en curso relacionadas con terapias anteriores dirigidas a proteínas correguladoras de células T (puntos de control inmunitario) como anticuerpos anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-CTLA-4.
• Sin transfusión de sangre o productos sanguíneos dentro de las 2 semanas y sin G-CSF o GM-CSF dentro de las 2 semanas anteriores al inicio de la terapia experimental.

• Contraindicación para biopsia o prostatectomía (solo para cohortes neoadyuvantes secuenciales):

  • trastornos hemorrágicos
  • válvula de corazón artificial
  • PT/PTT mayor o igual a 1,5 en participantes que no tomaban anticoagulación. Participantes en anticoagulación (p. enoxaparina, anticoagulantes orales) son elegibles independientemente del PT/PTT. Antes de la biopsia, se llevará a cabo la anticoagulación según la práctica estándar.

• Para los participantes con cáncer de próstata localizado contraindicado para la resonancia magnética:

  • Participantes con un peso >136 kilogramos (límite de peso para las mesas de escáner)
  • Alergia al medio de contraste de RM
  • Participantes con marcapasos, clips de aneurisma cerebral, lesión por metralla o dispositivos electrónicos implantables
• Antecedentes de proctitis por radiación (solo para la cohorte inicial de CRPC)