Peg-Interferon für inaktive chronische Hepatitis-B-Träger (INACTIVE)

1. Hypothese: Bei chronischen Hepatitis-B-Trägern (definiert als HBeAg-negative Hepatitis-B-Patienten mit HBV-DNA <2x104 IE/ml, ohne Zirrhose und normalem ALT) kann es bei einer Therapie mit pegyliertem Interferon zu höheren HBsAg-Seroclearance-Raten kommen.

2A. Hauptziel

• Der Anteil der Probanden mit HBsAg-Verlust in Woche 24 der Nachbeobachtung nach 24- oder 48-wöchiger Behandlung mit pegyliertem Interferon alpha 2a im Vergleich zu keiner Therapie.

  2B. Sekundäres Ziel

• Der Anteil der Probanden, bei denen am Ende der Behandlung und am Ende der Nachbeobachtung ein HBsAg-Verlust nach 24 bzw. 48 Wochen unter pegyliertem Interferon auftritt.
• Die Rate des quantitativen HBsAg-Rückgangs im Verhältnis zum HBsAg-Verlust

• Der Anteil der Probanden mit virologischem Ansprechen (HBV-DNA-Spiegel <13,5 IE/ml) in den Wochen 12 und 24 der Behandlung sowie in Woche 24 der Nachbeobachtung.

  2C-Studienpopulation: 90 Patienten werden aufgenommen.

3.1 Einschlusskriterien

Für die Aufnahme in diese Studie müssen folgende Einschlusskriterien erfüllt sein:

• Männer oder Frauen im Alter von 21 bis 75 Jahren (einschließlich)
• Behandlung naiv
• Dokumentiertes HBsAg- oder HBV-DNA-Positiv seit ≥ 6 Monaten.
• Dokumentiert HBeAg-negativ und Anti-HBe-positiv
• ALT ≤1xULN
• quantitatives HBsAg <1.000 IU/ml ODER HBV-DNA <2x104 IU/ml beim Screening
• Fehlen einer Leberzirrhose, dokumentiert durch Leberbiopsie oder vorübergehende Elastographie innerhalb von 6 Monaten (Fibroscan®; Fibrosestadium >2 (Score ≥ 10 kPa) kommt für diese Studie nicht infrage.)
• Der Patient hat zugestimmt, keine anderen Prüfpräparate oder systemischen antiviralen, zytotoxischen, Kortikosteroide, immunmodulatorischen Mittel oder traditionellen chinesischen Heilmittel einzunehmen, sofern dies nicht klinisch angezeigt ist.
• Der Patient ist in der Lage, vor Studienbeginn eine schriftliche Einwilligung zu erteilen und die Studienanforderungen einzuhalten.
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 14 Tagen nach Therapiebeginn ein negativer Schwangerschaftstest im Urin (ß-HCG) vorliegen

3.2 Ausschlusskriterien

Für die Teilnahme an dieser Studie dürfen folgende Ausschlusskriterien nicht erfüllt sein:

• Patienten, die derzeit mit Nukleosiden/Nukleotidanaloga behandelt werden oder in der Vergangenheit wegen Hepatitis B behandelt wurden
• Vorliegen einer Leberzirrhose, dokumentiert durch Leberbiopsie oder vorübergehende Elastographie (Score ≥ 10 kPa)
• Aktive Koinfektion mit HIV-Antikörper-, HCV-Antikörper- oder HDV-Antikörper-Positivität.
• Hinweise auf eine dekompensierte Lebererkrankung, definiert als direktes (konjugiertes) Bilirubin >1,2x Obergrenze des Normalwerts (ULN), Prothrombinzeit (PT) >1,5xULN, Serumbilirubin <35 g/L oder eine Vorgeschichte einer klinischen Leberdekompensation, wie dargestellt durch Anwesenheit von (z. Aszites, Enzephalopathie, Varizenblutung)
• Hinweise auf ein hepatozelluläres Karzinom
• Absolute Neutrophilenzahl <1,5x10^9/L oder Hämoglobin <12 g/L bei Männern oder <11 g/L bei Frauen oder Thrombozytenzahl < 90x10^9/L
• Vorgeschichte von Depressionen oder psychiatrischen Erkrankungen
• Unkontrollierte Schilddrüsenerkrankung, definiert als Schilddrüsen-stimulierendes Hormon (TSH) >1,2 ULN oder 0,8xLLN oder Schilddrüsenfunktionsstörung
• Alle Immunmodulatoren, systemischen Zytostatika oder systemischen Kortiosteriode innerhalb von 6 Monaten vor Studienbeginn
• Signifikante Nieren-, Herz-Kreislauf-, Lungen-, neurologische, Autoimmunerkrankungen oder Knochenerkrankungen (z. B. Osteomalazie, chronische Osteomyelitis, Osteogenesis imperfecta, Osteochrondrosen, multiple Knochenbrüche)
• Bösartige Erkrankung innerhalb von 5 Jahren nach Studieneintritt
• Frauen, die schwanger sind und keine angemessenen Verhütungsmaßnahmen anwenden (definiert als zwei Verhütungsmethoden mit mindestens einer Barrieremethode) oder die stillen.

4.1 Studienbehandlung

Produkt, Dosis und Art der Verabreichung:

Peginterferon α-2a (PEG), 180 µg, wird wöchentlich durch subkutane Injektion für den angegebenen Zeitraum verabreicht (siehe Studiendesign, Arme B und C). Pegasys® (Roche Pharmaceuticals).

Referenztherapie, Dosis und Verabreichungsart:

Peginterferon α-2a (PEG), 180 µg subkutane Injektion einmal wöchentlich

4.2 Überblick Die Studie wird als computer-randomisierte klinische Studie mit Verschleierung der Zuordnung durchgeführt. Patienten, die die Einschluss- und Ausschlusskriterien erfüllen, werden nach Abschluss des Screenings randomisiert. Die Patienten werden nach dem Zufallsprinzip drei parallelen Armen zugeteilt: keine Therapie, 24 Wochen Peg-Interferon Alpha 2a und 48 Wochen Interferon Alpha 2a. Die Patienten werden zunächst viermal wöchentlich, dann bis zum Ende der Therapie zwölfwöchentlich und nach Abschluss der Therapie weitere 24 Wochen lang überwacht. Patienten ohne Therapie werden 72 Wochen lang überwacht.

4.3 Endpunkte/Wirksamkeitsbewertungen Primär: HBsAg-Verlust am Ende der Nachbeobachtung für die Interferon-Arme im Vergleich zu keiner Therapie