Peg-interferon voor inactieve chronische hepatitis B-dragers (INACTIVE)

1. Hypothese: Chronische hepatitis B-dragers (gedefinieerd als HBeAg-negatieve hepatitis B-patiënten met HBV DNA <2x104 IE/ml, afwezigheid van cirrose en normaal ALAT) kunnen hogere percentages HBsAg-seroklaring ervaren met gepegyleerde interferontherapie.

2A. Hoofddoel

• Het percentage proefpersonen met HBsAg-verlies in week 24 van de follow-up na behandeling met 24 of 48 weken gepegyleerd interferon alfa 2a in vergelijking met geen therapie.

  2B. Secundaire doelstelling

• Het percentage proefpersonen dat HBsAg-verlies ervaart met 24 versus 48 weken gepegyleerd interferon aan het einde van de behandeling en aan het einde van de follow-up.
• De snelheid van kwantitatieve HBsAg-afname in verhouding tot HBsAg-verlies

• Het percentage proefpersonen met een virologische respons (HBV DNA-niveau <13,5 IE/ml) in week 12 en 24 van de behandeling en week 24 van de follow-up.

  2C Studiepopulatie: 90 patiënten zullen worden ingeschreven.

3.1 Opnamecriteria

Voor deelname aan deze studie moet aan de volgende inclusiecriteria worden voldaan:

• Mannen of vrouwen van 21-75 jaar oud (inclusief)
• Behandeling naïef
• Gedocumenteerd HBsAg of HBV DNA positief gedurende ≥ 6 maanden.
• Gedocumenteerd HBeAg-negatief en anti-HBe-positief
• ALAT ≤1xULN
• kwantitatief HBsAg <1.000 IE/ml OF HBV DNA <2x104 IE/ml bij screening
• Afwezigheid van cirrose gedocumenteerd door leverbiopsie of voorbijgaande elastografie binnen 6 maanden (Fibroscan®; fibrose stadium >2 (score ≥ 10Kpa) komt niet in aanmerking voor dit onderzoek.)
• Patiënt heeft ermee ingestemd geen ander onderzoeksgeneesmiddel of systemische antivirale, cytotoxische, corticosteroïde, immunomodulerende middelen of traditionele Chinese remedies te gebruiken, tenzij klinisch geïndiceerd.
• De patiënt kan voorafgaand aan de start van het onderzoek schriftelijke toestemming geven en voldoen aan de onderzoeksvereisten.
• Bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd moet binnen 14 dagen na aanvang van de behandeling een negatieve urine (ß-HCG) zwangerschapstest worden afgenomen

3.2 Uitsluitingscriteria

Voor deelname aan dit onderzoek mag niet aan de volgende uitsluitingscriteria worden voldaan:

• Patiënten die momenteel worden behandeld met nucleoside/nucleotide-analogen of in het verleden zijn behandeld voor hepatitis B
• Aanwezigheid van cirrose gedocumenteerd door leverbiopsie of voorbijgaande elastografie (score ≥ 10kpa)
• Actieve co-infectie met HIV-antilichaam, HCV-antilichaam of HDV-antilichaampositiviteit.
• Bewijs van gedecompenseerde leverziekte gedefinieerd als een directe (geconjugeerde) bilirubine >1,2x bovengrens van normaal (ULN), protrombinetijd (PT) >1,5xULN, serumbilirubine <35g/L, of voorgeschiedenis van klinische hepatische decompensatie zoals geïllustreerd door aanwezigheid van (bijv. ascites, encefalopathie, varicesbloeding)
• Bewijs van hepatocellulair carcinoom
• Absoluut aantal neutrofielen <1,5x10^9/l of hemoglobine <12 g/l voor mannen of <11 g/l voor vrouwen, of aantal bloedplaatjes < 90x10^9/l
• Geschiedenis van depressie of psychiatrische ziekte
• Ongecontroleerde schildklieraandoening gedefinieerd als schildklierstimulerend hormoon (TSH) >1,2 ULN of 0,8xLLN of schildklierdisfunctie
• Alle immunomodulatoren, systemische cytotoxische middelen of systemische cortiosteroïden binnen 6 maanden vóór deelname aan de proef
• Aanzienlijke nier-, cardiovasculaire, long-, neurologische, auto-immuunziekte of botziekte (bijv. osteomalacie, chronische osteomyelitis, osteogenesis imperfecta, osteochrondroses, meervoudige botbreuken)
• Kwaadaardige ziekte binnen 5 jaar na deelname aan de proef
• Vrouwen die zwanger zijn en geen adequate anticonceptiemaatregelen toepassen (gedefinieerd als twee anticonceptiemethoden met ten minste één barrièremethode) of die borstvoeding geven.

4.1 Studiebehandeling

Product, dosis en wijze van toediening:

Peginterferon α-2a (PEG), 180 mcg, zal wekelijks worden toegediend via subcutane injectie gedurende de aangegeven periode (zie Onderzoeksopzet, Groepen B en C). Pegasys® (Roche Pharmaceuticals).

Referentietherapie, dosis en wijze van toediening:

Peginterferon α-2a (PEG), 180 mcg subcutane injectie eenmaal per week

4.2 Overzicht Het onderzoek zal worden uitgevoerd als een computergerandomiseerde klinische studie met verborgen toewijzing. Patiënten die aan de inclusie- en exclusiecriteria voldoen, worden na voltooiing van de screening gerandomiseerd. Patiënten worden willekeurig toegewezen aan drie parallelle armen: geen therapie, 24 weken peg-interferon alfa 2a en 48 weken interferon alfa 2a. Patiënten zullen in het begin 4 keer per week worden gecontroleerd, daarna 12 keer per week tot het einde van de therapie, daarna gedurende nog eens 24 weken na het voltooien van de therapie. Patiënten die geen therapie krijgen, worden gedurende 72 weken gecontroleerd.

4.3 Eindpunten/werkzaamheidsbeoordelingen Primair: HBsAg-verlies aan het einde van de follow-up voor interferon-armen in vergelijking met geen therapie