Durvalumab in Kombination mit Docetaxel, Cisplatin und 5-FU bei lokal fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom im Kopf- und Halsbereich (MEDINDUCTION)

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥ 18 Jahre und < 75 Jahre
2. Histologisch oder zytologisch bestätigtes Plattenepithelkarzinom der Mundhöhle, des Oropharynx, Larynx oder Hypopharynx, zuvor unbehandelt, geeignet für eine Induktionschemotherapie nach Angaben des Prüfarztes. Es konnten Patienten mit der Diagnose „SCCHN okkulter Primärtumor“ aufgenommen werden.
3. Fehlen von Metastasen, festgestellt durch CT-Scan oder PET-Scan
4. ECOG-Leistungsstatus < 1
5. Die Probanden müssen mindestens 1 messbare Läsion gemäß den RECIST v1.1-Richtlinien aufweisen

6. Angemessene Organ- und Knochenmarksfunktion wie unten definiert:

   • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500/mm3
   • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm3
   • AST und ALT ≤ 2,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN);
   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN;
   • Kreatinin-Clearance > 60 ml/min, bestimmt durch die Cockcroft-Gault-Gleichung (Cockcroft und Gault, 1976) oder durch 24-Stunden-Urinsammlung zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance
7. Negative Serologie für Hepatitis B und C

8. Verfügbarkeit eines aktuellen formalinfixierten Tumorgewebes (< 3 Monate) zur Bestimmung des HPV-Status und für translationale Forschung (IHC)

   A. Alle Patienten ohne verfügbares Tumorgewebe werden einer Panendoskopie mit Biopsien unterzogen.

9. Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Serum-β-HCG-Schwangerschaftstest innerhalb von 7 Tagen vor der Verabreichung der ersten Studienbehandlung und/oder eine Urinschwangerschaft 48 Stunden vor der Verabreichung der ersten Studienbehandlung haben. Sowohl sexuell aktive Frauen im gebärfähigen Alter als auch männliche Patienten (und ihre Partnerinnen) müssen zustimmen, zwei wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden, darunter eine Barrieremethode, oder während der Studie und für mindestens 6 Monate danach auf sexuelle Aktivitäten zu verzichten letzte Dosis der Studienmedikamente.
10. Die Patienten müssen bereit und in der Lage sein, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienabläufe einzuhalten
11. Der Patient muss Mitglied eines Sozialversicherungssystems sein oder Anspruch darauf haben
12. Patienteninformation und schriftliche Einverständniserklärung unterschrieben

Ausschlusskriterien:

1. Primärlokalisation des Kopf-Hals-Karzinoms im Nasopharynx oder auf der Haut
2. Patienten, die andere Krebsmedikamente wie Chemotherapie, Immuntherapie, biologische Therapie, gezielte Therapie, monoklonale Antikörper, Hormontherapie (außer Leuprolid oder andere GnRH-Agonisten) oder andere Prüfpräparate innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments erhalten und während der Studienbehandlung.
3. Patienten, die andere nichtmedikamentöse Krebstherapien erhalten: Bestrahlung oder Tumorembolisierung innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und während der Studienbehandlung.
4. Keine relevanten Toxizitäten (>Grad 1 CTCAE) aufgrund vorheriger medizinischer Behandlung zum Zeitpunkt des Studieneintritts
5. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat in den letzten 30 Tagen
6. Patient mit Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)-Mangel
7. Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, aktive Magengeschwüre oder Gastritis, aktive Blutungsdiathesen. Oder Patient, der unter Vormundschaft steht oder dem die Freiheit aufgrund einer gerichtlichen oder behördlichen Entscheidung oder eines anderen Umstands (z. B. psychiatrische Erkrankung/soziale/familiäre/geografische Lage) entzogen wird, der die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken oder die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen würde, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben

8. Patient mit aktiver Herzerkrankung oder mit einer Herzfunktionsstörung in der Vorgeschichte:

   • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestimmt durch Multiple Gated Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm (ECHO),
   • Mittleres QT-Intervall korrigiert um die Herzfrequenz (QTc) ≥ 470 ms, berechnet aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs), die beim Screening durchgeführt wurden, unter Verwendung der Fredericia-Korrektur (QTcF),
   • Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate, dokumentiert durch anhaltende erhöhte Herzenzyme oder anhaltende regionale Wandanomalien bei der Beurteilung der LVEF-Funktion,
   • Instabile Angina pectoris
   • Unkontrollierter Bluthochdruck
   • Vorgeschichte einer dokumentierten Herzinsuffizienz (Funktionsklassifikation III-IV der New York Heart Association) oder einer unkontrollierten symptomatischen Herzinsuffizienz
   • Dokumentierte Kardiomyopathie,
   • Andere Herzrhythmusstörungen, die nicht medikamentös kontrolliert werden können.
9. Andere invasive bösartige Erkrankungen innerhalb von 5 Jahren, mit Ausnahme nichtinvasiver bösartiger Erkrankungen wie Zervixkarzinom in situ, nicht melanomatöses Karzinom der Haut oder duktales Karzinom in situ der Brust, die chirurgisch geheilt wurden
10. Aktuelle oder frühere Einnahme von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Durvalumab-Dosis, mit Ausnahme von intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag Prednison oder ein gleichwertiges Kortikosteroid nicht überschreiten dürfen
11. Erhalt einer abgeschwächten Lebendimpfung innerhalb von 30 Tagen vor Studienbeginn oder innerhalb von 30 Tagen nach Erhalt von Durvalumab
12. Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankung innerhalb der letzten 2 Jahre. HINWEIS: Patienten mit Vitiligo, Morbus Basedow oder Psoriasis, die keine systemische Behandlung benötigen (innerhalb der letzten 2 Jahre), sind nicht ausgeschlossen
13. Aktive oder zuvor dokumentierte entzündliche Darmerkrankung (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa)
14. Vorgeschichte einer primären Immunschwäche
15. Vorgeschichte einer allogenen Organtransplantation, die den Einsatz von Immunsuppressiva erfordert
16. Bekannte Vorgeschichte früherer klinischer Diagnosen von Tuberkulose
17. Patienten mit bekanntem HIV-Status
18. Schwangere oder stillende Frauen
19. Jede vorherige Behandlung mit einem PD1- oder PD-L1-Inhibitor, einschließlich Durvalumab
20. Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen Durvalumab oder einen der Hilfsstoffe oder gegen andere humanisierte mAbs
21. Jegliche Kontraindikation für die Verwendung von Cisplatin, Docetaxel und 5FU und/oder eine bekannte Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen eines dieser Arzneimittel
22. Jeder Zustand, der nach Ansicht des Prüfers die Bewertung der Studienbehandlung oder die Interpretation der Patientensicherheit oder der Studienergebnisse beeinträchtigen würde