Eine Studie mit Atezolizumab und Vigil bei Patienten mit fortgeschrittenen gynäkologischen Krebserkrankungen

Einschlusskriterien für die Gewebebeschaffung:

Probanden kommen für die Gewebebeschaffung für den Vigil-Herstellungsprozess in Frage, wenn sie alle folgenden Kriterien erfüllen:

1. Histologisch bestätigtes hochgradiges papilläres seröses, klarzelliges oder endometrioides Ovarial-, Eileiter- oder primäres Peritonealkarzinom im Stadium IIIb, IIIc oder IV
2. Alter ≥ 18 Jahre.
3. Geschätzte Überlebenszeit ≥ 6 Monate.
4. ECOG-Leistungsstatus ≤ 1
5. Metastatische Krankheit
6. Geplantes chirurgisches Standardverfahren (z. B. Tumorbiopsie oder palliative Resektion oder Thorakozentese) und erwartete Verfügbarkeit einer kumulativen Weichteilmasse von ~ 10-30 Gramm Gewebe ("Traube" bis "Golfball" Größe) oder Aszitesflüssigkeit geschätzt Volumen ≥ 500 ml (aus einer primären oder sekundären Parazentese, die ein hohes Volumen an Tumorzellen ergibt) für die Herstellung von Immuntherapien.
7. Ein Tumor, der für die Herstellung von Immuntherapien bestimmt ist, ist nicht in Knochen eingebettet und enthält kein luminales Gewebe (z. Darm, Harnleiter, Gallengang).
8. Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung für die Gewebeentnahme oder eine Einverständniserklärung der Eltern/Erziehungsberechtigten und gegebenenfalls eine pädiatrische Zustimmung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien für die Gewebebeschaffung:

Probanden, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, sind nicht zur Gewebebeschaffung für die Vigil-Herstellung berechtigt:

1. Medizinischer Zustand, der irgendeine Form einer chronischen systemischen immunsuppressiven Therapie (Steroid oder andere) erfordert, mit Ausnahme von physiologischen Ersatzdosen von Hydrocortison oder Äquivalent (nicht mehr als 30 mg Hydrocortison oder 10 mg Prednison-Äquivalent täglich) für eine Dauer von < 30 Tagen.
2. Bekannte Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen, es sei denn, sie wurden ≥ 3 Jahre lang einer kurativ beabsichtigten Therapie ohne Nachweis dieser Krankheit unterzogen, mit Ausnahme von kutanem Plattenepithel- und Basalzell-Hautkrebs, oberflächlichem Blasenkrebs, In-situ-Zervixkrebs oder anderen In-situ-Krebsarten, sind zulässig, wenn sie definitiv reseziert wurden.
3. Hirnmetastasen, es sei denn, sie werden mit kurativer Absicht behandelt (Gammamesser oder chirurgische Resektion) und ohne Anzeichen einer Progression für ≥ 2 Monate.
4. Jede dokumentierte Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen mit Ausnahme von Typ-1-Diabetes bei stabiler Insulintherapie, Hypothyreose bei stabiler Dosis von Schilddrüsenersatzmedikamenten, Vitiligo oder Asthma, die keine systemischen Steroide erfordern.
5. Bekannte HIV- oder chronische Hepatitis B- oder C-Infektion.
6. Bekannte Vorgeschichte von Allergien oder Empfindlichkeiten gegenüber Gentamicin.
7. Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung (einschließlich medizinischer, psychiatrischer oder Substanzmissbrauchsstörung), Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Patienten für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht teilnehmen könnten nach Meinung des behandelnden Prüfarztes im besten Interesse des Patienten an der Teilnahme.
8. Erhalt der letzten Dosis der Krebstherapie (Chemotherapie, Immuntherapie, endokrine Therapie, zielgerichtete Therapie, biologische Therapie, Tumorembolisation, monoklonale Antikörper, andere Prüfsubstanz) weniger als 21 Tage vor der Gewebeentnahme.

Einschlusskriterien für die Studieneinschreibung:

Die Probanden kommen für die Registrierung in die Studie in Frage, wenn sie alle der folgenden Einschlusskriterien erfüllen:

1. Erfolgreiche Herstellung von mindestens 4 Fläschchen Vigil.

2. Einer der folgenden:

   1. Nichterfüllung der Eignungskriterien für das Protokoll CL-PTL-119 aufgrund i) der Histologie von Eierstockkrebs und des Nichterreichens eines vollständigen klinischen Ansprechens nach einer primären Debulking-Operation und einer Standardtherapie mit Paclitaxel/Carboplatin ODER ii) einer histologischen Diagnose einer anderen gynäkologischen Malignität das ist kein Eierstockkrebs.
   2. Wiederkehrender Eierstockkrebs.
   3. Nach Protokoll CL-PTL-119 randomisiert und anschließend bei Rezidiv entblindet und dem Placebo-Arm zugeordnet.
3. ECOG-Leistungsstatus (PS) ≤ 1 (oder ≤ 2 aufgrund des Karzinoidsyndroms).
4. Geschätzte Überlebenszeit ≥ 6 Monate.
5. Messbar nach RECIST 1.1 oder auswertbare Krankheit.

6. Angemessene Organ- und Knochenmarkfunktion wie unten definiert:

   1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 10e9/L (1500 pro mm^3)
   2. Blutplättchen >100 × 10e9/L (100.000 pro mm^3)
   3. Hämoglobin ≥9,0 g/dl (5,59 mmol/l)

   4. Kreatinin-Clearance (CrCL) > 50 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel oder durch 24-Stunden-Urinsammlung zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance:

      Weibchen:

      CrCL (ml/min) = Gewicht (kg) × (140 – Alter) × 0,85/72 × Serumkreatinin (mg/dl)

   5. Serumbilirubin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN). Dies gilt nicht für Patienten mit bestätigtem Gilbert-Syndrom (anhaltende oder wiederkehrende Hyperbilirubinämie, die überwiegend nicht konjugiert ist, ohne dass Anzeichen einer Hämolyse oder Leberpathologie vorliegen), die nach Rücksprache mit ihrem Arzt zugelassen werden.
   6. AST und ALT ≤ 2,5 × ULN bei Patienten ohne Lebermetastasen
   7. AST oder ALT ≤5 × ULN bei Patienten mit Lebermetastasen
   8. TSH innerhalb institutioneller Grenzen. Wenn TSH über oder unter den institutionellen Grenzwerten liegt, können Patienten teilnehmen, wenn ihr T4 innerhalb der normalen Grenzen (WNL) liegt; Patienten können eine stabile Dosis von Schilddrüsenersatzmedikamenten erhalten; Dosisanpassungen sind bei Bedarf erlaubt
7. Das Subjekt hat sich von allen unerwünschten Ereignissen im Zusammenhang mit einer früheren Therapie oder Operation (oder ≤ 2 aufgrund eines Karzinoidsyndroms) auf CTCAE-Grad 1 oder besser erholt.
8. Vorbestehende motorische oder sensorische neurologische Pathologien oder Symptome müssen auf CTCAE-Grad 2 oder besser geheilt werden
9. Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht erwartet wird, dass sie durch die IPs (Vigil und/oder Atezolizumab) verschlimmert werden, können nach Rücksprache mit dem Hauptprüfarzt eingeschlossen werden (z. B. Hörverlust).
10. Probanden, die infolge einer Operation wegen Eierstockkrebs nicht chirurgisch sterilisiert wurden, müssen einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein negativer Serumtest für die Aufnahme in die Studie erforderlich.
11. Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, ein schriftliches, informiertes, protokollspezifisches Einverständnis zu unterzeichnen.
12. Bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen einschließlich der Nachsorge. Die Patienten müssen sich vor Beginn der Behandlung nach diesem Protokoll vollständig von Chemotherapie-assoziierten Toxizitäten erholt haben.

13. Eine palliative Strahlentherapie ist zulässig, wenn:

    1. Zwischen dem Ende der Strahlentherapie und der ersten Dosis der Studientherapie sind mehr als 3 Wochen vergangen, UND
    2. Die bestrahlte(n) Läsion(en) (es sei denn, es gibt eine messbare Progression nach der Bestrahlung) können nicht als Zielläsion verwendet werden.

Ausschlusskriterien für die Studieneinschreibung:

Zusätzlich zum Beschaffungsausschluss sind Probanden (sowohl mit Vigil hergestellt als auch in Beschaffung) NICHT für die Studienregistrierung und -einschreibung geeignet, wenn sie eines der folgenden Kriterien erfüllen:

1. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat innerhalb der letzten 3 Wochen vor Studienbeginn.
2. Erhalt einer Steroidtherapie innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Dosis der Studientherapie.
3. Lebendimpfstoff zur Vorbeugung von Infektionskrankheiten, verabreicht < 30 Tage vor Beginn der Studientherapie. HINWEIS: Probanden, falls sie eingeschrieben sind, sollten während der Studie und für 5 Monate nach der letzten Atezolizumab-Dosis keinen Lebendimpfstoff erhalten.
4. Postoperative Komplikation, die nach Ansicht des behandelnden Prüfarztes die Studienteilnahme des Probanden beeinträchtigen oder die Teilnahme nicht im besten Interesse des Probanden machen würde.
5. Mittleres QT-Intervall korrigiert für Herzfrequenz (QTc) ≥470 ms, berechnet aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs) unter Verwendung der Fridericia-Korrektur.
6. Schwangere, stillende oder gebärfähige Frauen, die keine im Protokoll definierte wirksame Methode der Empfängnisverhütung anwenden. Eine wirksame Empfängnisverhütung ist für Frauen erforderlich, die Atezolizumab für 5 Monate nach der letzten Dosis erhalten.
7. Jede Bedingung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Bewertung der Studienbehandlung oder die Interpretation der Patientensicherheit oder der Studienergebnisse beeinträchtigen würde.
8. Erhalt der letzten Dosis der Krebstherapie (Chemotherapie, Immuntherapie, endokrine Therapie, zielgerichtete Therapie, biologische Therapie, Tumorembolisation, monoklonale Antikörper, andere Prüfsubstanz) weniger als 21 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder weniger als 6 Wochen für Nitrosoharnstoff oder Mitomycin C.
9. Erhalt einer Krebstherapie zwischen der Gewebeentnahme auf CL-PTL-126 und der ersten Dosis des Studienmedikaments.