Un ensayo de atezolizumab y Vigil en pacientes con cánceres ginecológicos avanzados

Criterios de inclusión para la adquisición de tejidos:

Los sujetos serán elegibles para la adquisición de tejido para el proceso de fabricación de Vigil, si cumplen con todos los siguientes criterios:

1. Carcinoma papilar seroso, de células claras o endometrioide de ovario, de trompa de Falopio o peritoneal primario confirmado histológicamente en estadio IIIb, IIIc o IV
2. Edad ≥ 18 años.
3. Supervivencia estimada ≥ 6 meses.
4. Estado de rendimiento ECOG ≤ 1
5. Enfermedad metástica
6. Procedimiento quirúrgico estándar de atención planificado (p. ej., biopsia tumoral o resección paliativa o toracocentesis) y disponibilidad esperada de una masa de tejido blando acumulada de ~10-30 gramos de tejido (del tamaño de "uva" a "pelota de golf") o líquido de ascitis estimado volumen ≥ 500mL (a partir de una paracentesis primaria o secundaria, dando lugar a un alto volumen de células tumorales) para la fabricación de inmunoterapia.
7. El tumor destinado a la fabricación de inmunoterapia no está incrustado en el hueso y no contiene tejido luminal (p. intestino, uréter, vía biliar).
8. Capacidad para comprender y la voluntad de firmar un consentimiento específico de protocolo informado por escrito para la extracción de tejido o un consentimiento informado de los padres/tutores y asentimiento pediátrico cuando corresponda.

Criterios de exclusión para la adquisición de tejidos:

Los sujetos que cumplan cualquiera de los siguientes criterios no son elegibles para la obtención de tejidos para la fabricación de Vigil:

1. Condición médica que requiere cualquier forma de terapia inmunosupresora sistémica crónica (esteroides u otros), excepto dosis de reemplazo fisiológico de hidrocortisona o equivalente (no más de 30 mg de hidrocortisona o 10 mg de prednisona equivalente al día) durante < 30 días de duración.
2. Antecedentes conocidos de otras neoplasias malignas, a menos que se haya sometido a una terapia con intención curativa sin evidencia de esa enfermedad durante ≥ 3 años, excepto el cáncer cutáneo de células escamosas y de células basales, el cáncer de vejiga superficial, el cáncer de cuello uterino in situ u otros cánceres in situ si se resecan definitivamente.
3. Metástasis cerebrales a menos que se traten con intención curativa (cuchillo gamma o resección quirúrgica) y sin evidencia de progresión durante ≥ 2 meses.
4. Cualquier historial documentado de enfermedad autoinmune con la excepción de diabetes tipo 1 con un régimen de insulina estable, hipotiroidismo con una dosis estable de medicamento para la tiroides de reemplazo, vitíligo o asma que no requiera esteroides sistémicos.
5. Infección conocida por VIH o hepatitis B o C crónica.
6. Antecedentes conocidos de alergias o sensibilidades a la gentamicina.
7. Antecedentes o evidencia actual de cualquier afección (incluidos trastornos médicos, psiquiátricos o por abuso de sustancias), terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del paciente durante todo el estudio o no está en el mejor interés del paciente para participar, en opinión del Investigador tratante.
8. Recepción de la última dosis de terapia contra el cáncer (quimioterapia, inmunoterapia, terapia endocrina, terapia dirigida, terapia biológica, embolización tumoral, anticuerpos monoclonales, otro agente en investigación) menos de 21 días antes de la obtención del tejido.

Criterios de inclusión para la inscripción en el estudio:

Los sujetos serán elegibles para registrarse en el ensayo si cumplen con todos los siguientes criterios de inclusión:

1. Fabricación exitosa de al menos 4 viales de Vigil.

2. Uno de los siguientes:

   1. Incumplimiento de los criterios de elegibilidad para el Protocolo CL-PTL-119 debido a i) la histología del cáncer de ovario y la imposibilidad de lograr una respuesta clínica completa después de la cirugía de citorreducción primaria y la terapia estándar con paclitaxel/carboplatino O, ii) un diagnóstico histológico de otra neoplasia maligna ginecológica que no es cáncer de ovario.
   2. Cáncer de ovario recurrente.
   3. Se aleatorizaron según el protocolo CL-PTL-119 y posteriormente se desenmascararon en la recurrencia y se asignaron al brazo de placebo.
3. Estado funcional (PS) ECOG ≤ 1 (o ≤ 2 debido al síndrome carcinoide).
4. Supervivencia estimada ≥ 6 meses.
5. Medible según RECIST 1.1 o enfermedad evaluable.

6. Función adecuada de los órganos y la médula ósea, tal como se define a continuación:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 10e9/L (1500 por mm^3)
   2. Plaquetas >100 × 10e9/L (100 000 por mm^3)
   3. Hemoglobina ≥9,0 g/dL (5,59 mmol/L)

   4. Depuración de creatinina (CrCL) >50 ml/min por la fórmula de Cockcroft-Gault o por recolección de orina de 24 horas para determinar la depuración de creatinina:

      Hembras:

      CrCL (mL/min) = Peso (kg) × (140 - Edad) × 0,85/72 × creatinina sérica (mg/dL)

   5. Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​× límite superior normal (LSN). Esto no se aplicará a los pacientes con síndrome de Gilbert confirmado (hiperbilirrubinemia persistente o recurrente predominantemente no conjugada en ausencia de evidencia de hemólisis o patología hepática) a quienes se les permitirá consultar con su médico.
   6. AST y ALT ≤2,5 × ULN en pacientes sin metástasis hepáticas
   7. AST o ALT ≤5 × LSN en pacientes con metástasis hepática
   8. TSH dentro de los límites institucionales. Si la TSH es mayor o menor que los límites institucionales, los pacientes pueden participar si su T4 está dentro de los límites normales (WNL); los pacientes pueden estar en una dosis estable de medicación tiroidea de reemplazo; se permiten ajustes de dosis si es necesario
7. El sujeto se ha recuperado al Grado 1 de CTCAE o mejor de todos los eventos adversos asociados con la terapia o cirugía previa (o ≤ 2 debido al síndrome carcinoide).
8. La patología o los síntomas neurológicos motores o sensoriales preexistentes deben recuperarse a CTCAE Grado 2 o mejor
9. Se pueden incluir pacientes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que se exacerbe con los PI (Vigil y/o atezolizumab) (p. ej., pérdida de audición) después de consultar con el investigador principal.
10. Los sujetos que no se vuelven estériles quirúrgicamente como resultado de la cirugía por cáncer de ovario, deben tener una prueba de embarazo negativa en orina o suero. Si la prueba de orina es positiva o no se puede confirmar como negativa, se requerirá una prueba de suero negativa para ingresar al estudio.
11. Capacidad de comprensión y disposición para firmar un protocolo informado por escrito de consentimiento específico.
12. Dispuesto y capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento. Los pacientes deben haberse recuperado por completo de las toxicidades asociadas a la quimioterapia antes de comenzar el tratamiento con este protocolo.

13. La radioterapia paliativa está permitida siempre que:

    1. Han transcurrido más de 3 semanas entre el final de la radioterapia y la primera dosis de la terapia del estudio, Y
    2. La(s) lesión(es) irradiada(s) (a menos que haya progresión medible después de la irradiación) no pueden utilizarse como lesiones diana.

Criterios de exclusión de la inscripción en el estudio:

Además de la exclusión de adquisición, los sujetos (tanto con Vigil fabricado como en proceso de adquisición) NO serán elegibles para el registro y la inscripción en el estudio si cumplen con alguno de los siguientes criterios:

1. Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación dentro de las últimas 3 semanas antes del inicio del estudio.
2. Recepción de terapia con esteroides dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis de la terapia del estudio.
3. Vacuna viva utilizada para la prevención de enfermedades infecciosas administrada < 30 días antes del inicio de la terapia del estudio. NOTA: Los sujetos, si se inscriben, no deben recibir la vacuna viva durante el estudio y durante los 5 meses posteriores a la última dosis de atezolizumab.
4. Complicación posquirúrgica que, en opinión del investigador tratante, interferiría con la participación del sujeto en el estudio o haría que participar no fuera lo mejor para el interés del sujeto.
5. Intervalo QT medio corregido para la frecuencia cardíaca (QTc) ≥470 ms calculado a partir de 3 electrocardiogramas (ECG) utilizando la corrección de Fridericia.
6. Mujeres embarazadas, en periodo de lactancia o en edad reproductiva que no utilicen un método anticonceptivo eficaz definido en el protocolo. Se requiere un método anticonceptivo eficaz para las mujeres que reciben atezolizumab durante 5 meses después de la última dosis.
7. Cualquier condición que, en opinión del investigador, podría interferir con la evaluación del tratamiento del estudio o la interpretación de la seguridad del paciente o los resultados del estudio.
8. Recibir la última dosis de terapia contra el cáncer (quimioterapia, inmunoterapia, terapia endocrina, terapia dirigida, terapia biológica, embolización tumoral, anticuerpos monoclonales, otro agente en investigación) menos de 21 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio o menos de 6 semanas para nitrosourea o mitomicina C.
9. Recepción de cualquier terapia contra el cáncer entre la obtención de tejido en CL-PTL-126 y la primera dosis del fármaco del estudio.