Eine CR-UK-Phase-I-Studie mit LY3143921

Einschlusskriterien

1. Histologisch nachgewiesene fortgeschrittene oder metastasierte solide Tumoren, die gegenüber einer konventionellen Behandlung refraktär sind oder für die keine konventionelle Therapie existiert oder vom Patienten abgelehnt wird.

   Für Phase Ia (Dosiseskalation): Angereichert für Patienten mit Tumoren, die häufig mit p53-Mutation oder Funktionsverlust assoziiert sind:

   1. Darmkrebs (CRC)
   2. Hochgradiger seröser Eierstockkrebs (HGSOC)
   3. Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC, Plattenepithel-Variante)
   4. Plattenepithelkarzinom der Speiseröhre
   5. Plattenepithelkarzinom des Kopfes und Halses (HPV negativ)
   6. Urothelkrebs
   7. Brustkrebs (dreifach negativer Typ)
   8. Bauchspeicheldrüsenkrebs

   Für Phase Ib (Erweiterungskohorten): Kohorte 1: Patienten mit metastasiertem CRC; Kohorte 2: Patienten mit Plattenepithel-NSCLC und Kohorte 3: Patienten mit soliden Tumoren, die häufig mit einer p53-Mutation oder einem Funktionsverlust einhergehen (wie oben für den Phase-1a-Teil der Studie beschrieben).

   • Zustimmung zu frischen Tumorbiopsieproben vor und nach der Behandlung bei mindestens sechs Patienten in den Erweiterungskohorten 1 und 3, optional für alle anderen Patienten.
   • Zustimmung zur Hautstanzbiopsie vor und nach der Behandlung
2. Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen.
3. Schriftliche (unterschriebene und datierte) Einverständniserklärung und Fähigkeit zur Zusammenarbeit bei der Behandlung und Nachsorge.
4. Leistungsstatus der Weltgesundheitsorganisation (WHO) von 0 oder 1

5. Hämatologische und biochemische Indizes innerhalb der unten angegebenen Bereiche:

   Labortestwert erforderlich

   • Hämoglobin (Hb) ≥ 9,0 g/dl (keine vorherige Transfusion) oder ≥ 10,0 g/dl (Transfusion innerhalb der letzten 4 Wochen)
   • Absolute Neutrophilenzahl ≥1,5 x 10^9/L
   • Thrombozytenzahl ≥100 x 10^9/L
   • Serumbilirubin ≤1,5 ​​x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
   • Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x (ULN) (oder ≤ 5 x ULN bei Vorhandensein von Lebermetastasen)

   Entweder:

   • Berechnete Kreatinin-Clearance (unter Verwendung der Wright- oder C&G-Formel) > 50 ml/min
   • INR oder PTT** ≤1,5 ​​x ULN

   • Albumin ≥ 80 % der unteren Normgrenze

     • **Therapeutische INR-Werte (2,0-3,0) sind akzeptabel, um die Eignung für Patienten zu bestätigen, die gleichzeitig Warfarin einnehmen
6. Alter 18 Jahre oder älter.
7. Der Verwendung archivierter Tumorproben muss für alle Patienten zugestimmt werden.
8. Die Krankheit muss anhand der Kriterien von RECIST v1.1 entweder auswertbar oder messbar sein.

Ausschlusskriterien:

1. Systemische Antikrebstherapie (mit Ausnahme einer lebenslangen Hormonsuppression wie luteinisierendes Hormon-Releasing-Hormon (LHRH)-Wirkstoffe bei Prostatakrebs) oder ein anderer Prüfwirkstoff während der letzten 4 Wochen (6 Wochen für Nitroharnstoffe, Mitomycin-C) ist nicht gestattet. Die frühere Anwendung einer Strahlentherapie ist zulässig, außer wenn eine große Menge Knochenmark bestrahlt wurde oder wenn die bestrahlte Läsion die einzige ist, die für die RECIST-Messbarkeit geeignet ist.
2. Anhaltende toxische Manifestationen früherer Behandlungen (Grad 2 oder höher gemäß NCI-CTCAE v4.02) mit Ausnahme von Alopezie oder bestimmten Toxizitäten 2. Grades, die nach Meinung des Prüfarztes und des Sponsors den Patienten nicht ausschließen sollten – diese sollten besprochen werden von Fall zu Fall.
3. Symptomatische Hirnmetastasen oder Kompression des Rückenmarks.
4. Signifikante Baseline-Hypotonie (<90 mmHg systolisch oder <50 mmHg diastolisch).
5. Unkontrollierter Bluthochdruck (>160 mmHg/100 mmHg).
6. Patienten mit bekannter linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %. Bei allen Patienten muss ein Echokardiogramm (ECHO) durchgeführt werden.

7. Frauen im gebärfähigen Alter3 (oder bereits schwanger oder stillend). Als geeignet gelten jedoch diejenigen Patienten, die die folgenden Punkte erfüllen:

   • Vor der Einschreibung einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben und;
   • Zustimmung zur Anwendung von zwei Formen der Empfängnisverhütung (eine wirksame Form plus eine Barrieremethode) [orale, injizierte oder implantierte hormonelle Empfängnisverhütung und Kondom; Intrauterinpessar und Kondom; Diaphragma mit spermizidem Gel und Kondom] oder einer sexuellen Abstinenz4 zustimmen, die ab der ersten Verabreichung von LY3143921-Hydrat während der gesamten Studie und sechs Monate danach wirksam ist.

8. Männliche Patienten mit Partnern im gebärfähigen Alter. Als geeignet gelten jedoch diejenigen Patienten, die die folgenden Punkte erfüllen:

   • Stimmen Sie zu, Maßnahmen zu ergreifen, um keine Kinder zu zeugen, indem Sie eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung [Kondom plus Spermizid] oder sexuelle Abstinenz4 anwenden, die ab der ersten Verabreichung von LY3143921-Hydrat während der gesamten Studie und für sechs Monate danach wirksam ist.
   • Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen auch bereit sein sicherzustellen, dass ihre Partnerin für die gleiche Dauer eine wirksame Verhütungsmethode anwendet, z. B. hormonelle Verhütung, Intrauterinpessar, Diaphragma mit spermizidem Gel oder sexuelle Abstinenz.
   • Männern mit schwangeren oder stillenden Partnern muss geraten werden, eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung (z. B. Kondom plus spermizides Gel) anzuwenden, um eine Exposition des Fötus oder Neugeborenen zu vermeiden.
9. Keine größere Operation innerhalb von 4 Wochen, bevor der Patient Zyklus 1 Tag-7 (zur Dosiseskalation) oder C1 Tag1 (zur Dosiserweiterung) erhält. Wenn innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung ein kleiner chirurgischer Eingriff durchgeführt wurde, müssen sich die Patienten erholt haben, und der Sponsor und das CI sollten über die Art davon informiert werden und der Aufnahme des Patienten zustimmen.
10. Hohes medizinisches Risiko aufgrund einer nicht-malignen systemischen Erkrankung, einschließlich einer aktiven unkontrollierten Infektion.
11. Bekanntermaßen serologisch positiv für Hepatitis B, Hepatitis C oder das Human Immunodeficiency Virus (HIV) (obligatorische Tests nicht erforderlich).

12. Signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung wie definiert durch:

    1. Vorgeschichte einer therapiebedürftigen dekompensierten Herzinsuffizienz
    2. Vorgeschichte von instabiler Angina pectoris oder Myokardinfarkt bis zu 6 Monate vor Studienbeginn
    3. Vorliegen einer schweren Herzklappenerkrankung
    4. Vorliegen einer behandlungsbedürftigen ventrikulären Arrhythmie
13. Vorgeschichte von Hornhautgeschwüren, Syndrom des trockenen Auges, Glaukom. Kontaktlinsen sollten auch während der Teilnahme an der Studie vermieden werden.
14. Jeder andere Zustand, der den Patienten nach Meinung des Prüfarztes nicht zu einem guten Kandidaten für die klinische Studie machen würde.
15. Ist ein Teilnehmer oder plant die Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie, während er an dieser Phase-I-Studie mit LY3143921-Hydrat teilnimmt. Die Teilnahme an einer Beobachtungsstudie oder einer interventionellen klinischen Studie, die keine Verabreichung eines IMP beinhaltet und die nach Meinung des Prüfarztes und des medizinischen Beraters keine unannehmbare Belastung für den Patienten darstellen würde, wäre akzeptabel.