Una prova di fase I CR-UK di LY3143921

Criterio di inclusione

1. Tumori solidi avanzati istologicamente provati o metastatici, refrattari al trattamento convenzionale o per i quali non esiste una terapia convenzionale o viene rifiutata dal paziente.

   Per la fase Ia (incremento della dose): Arricchito per i pazienti con tumori comunemente associati a mutazione di p53 o perdita di funzione:

   1. Cancro del colon-retto (CRC)
   2. Carcinoma ovarico sieroso di alto grado (HGSOC)
   3. Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC, variante a cellule squamose)
   4. Carcinoma squamoso dell'esofago
   5. Carcinoma squamoso della testa e del collo (HPV negativo)
   6. Cancro uroteliale
   7. Cancro al seno (tipo triplo negativo)
   8. Tumore del pancreas

   Per la fase Ib (coorti di espansione): Coorte 1: pazienti con CRC metastatico; Coorte 2: pazienti con NSCLC squamoso e Coorte 3: pazienti con tumori solidi comunemente associati a mutazione p53 o perdita di funzione (come descritto sopra per la fase 1a parte dello studio).

   • Consenso per pre-trattamento e post-trattamento campioni bioptici tumorali freschi in un minimo di sei pazienti in espansione Coorti 1 e 3, facoltativo per tutti gli altri pazienti.
   • Consenso alla biopsia del punch cutaneo pre e post trattamento
2. Aspettativa di vita di almeno 12 settimane.
3. Consenso informato scritto (firmato e datato) ed essere in grado di collaborare con il trattamento e il follow-up.
4. Performance status dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) pari a 0 o 1

5. Indici ematologici e biochimici compresi negli intervalli indicati di seguito:

   Test di laboratorio Valore richiesto

   • Emoglobina (Hb) ≥ 9,0 g/dL (nessuna trasfusione precedente) o ≥ 10,0 g/dL (trasfusione nelle ultime 4 settimane)
   • Conta assoluta dei neutrofili ≥1,5 x 10^9/L
   • Conta piastrinica ≥100 x 10^9/L
   • Bilirubina sierica ≤1,5 ​​x limite superiore della norma (ULN)
   • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 x (ULN) (o ≤5 x ULN in presenza di metastasi epatiche)

   O:

   • Clearance della creatinina calcolata (utilizzando la formula di Wright o C&G) > 50 ml/min
   • INR o PTT** ≤1,5 ​​x ULN

   • Albumina ≥ 80% del limite inferiore della norma

     • **I valori terapeutici di INR (2,0-3,0) sono accettabili per confermare l'idoneità per i pazienti che assumono warfarin in concomitanza
6. Età 18 anni o più.
7. Deve essere dato il consenso per l'uso di campioni tumorali archiviati per tutti i pazienti.
8. La malattia deve essere valutabile o misurabile utilizzando i criteri RECIST v1.1.

Criteri di esclusione:

1. La terapia antitumorale sistemica (ad eccezione della soppressione ormonale per tutta la vita come gli agenti dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH) nel cancro alla prostata) o un altro agente sperimentale durante le 4 settimane precedenti (6 settimane per le nitrosuree, mitomicina-C) è non consentito. L'uso precedente della radioterapia è consentito tranne nel caso in cui sia stato irradiato un grande volume di midollo osseo o laddove la lesione irradiata sia l'unica adatta per la misurabilità RECIST.
2. Manifestazioni tossiche in corso di trattamenti precedenti (Grado 2 o superiore secondo NCI-CTCAE v4.02) ad eccezione dell'alopecia o di alcune tossicità di Grado 2, che secondo l'opinione dello sperimentatore e dello Sponsor non dovrebbero escludere il paziente - queste dovrebbero essere discusse caso per caso.
3. Metastasi cerebrali sintomatiche o compressione del midollo spinale.
4. Ipotensione basale significativa (<90 mmgHg sistolica o <50 mmHg diastolica).
5. Ipertensione incontrollata (>160mmHg/100mmHg).
6. Pazienti con frazione di eiezione ventricolare sinistra nota (LVEF) <50%. Un ecocardiogramma (ECHO) deve essere eseguito in tutti i pazienti.

7. Donne in età fertile3 (o già in gravidanza o in allattamento). Tuttavia, quei pazienti che soddisfano i seguenti punti sono considerati idonei:

   • Avere un test di gravidanza su siero o urina negativo prima dell'arruolamento e;
   • Accetta di utilizzare due forme di contraccezione (una forma efficace più un metodo di barriera) [contraccezione ormonale orale, iniettata o impiantata e preservativo; dispositivo intrauterino e preservativo; diaframma con gel spermicida e preservativo] o acconsentire all'astinenza sessuale4, efficace dalla prima somministrazione di LY3143921 idrato, durante tutta la sperimentazione e per i sei mesi successivi.

8. Pazienti di sesso maschile con partner in età fertile. Tuttavia, quei pazienti che soddisfano i seguenti punti sono considerati idonei:

   • Accettare di adottare misure per non generare figli utilizzando un metodo contraccettivo di barriera [preservativo più spermicida] o all'astinenza sessuale4 efficace dalla prima somministrazione di LY3143921 idrato, per tutta la sperimentazione e per i sei mesi successivi.
   • Gli uomini con partner in età fertile devono anche essere disposti a garantire che il loro partner utilizzi un metodo contraccettivo efficace per la stessa durata, ad esempio contraccezione ormonale, dispositivo intrauterino, diaframma con gel spermicida o astinenza sessuale.
   • Gli uomini con partner in gravidanza o in allattamento devono essere avvisati di utilizzare un metodo contraccettivo di barriera (ad esempio, preservativo più gel spermicida) per prevenire l'esposizione del feto o del neonato.
9. Nessun intervento chirurgico importante entro 4 settimane prima che il paziente riceva il Ciclo 1 Giorno-7 (per aumento della dose) o C1 Giorno 1 (per l'espansione della dose). Se è stato eseguito un intervento chirurgico minore entro 2 settimane dall'inizio del trattamento di prova, i pazienti devono essersi ripresi e lo sponsor e l'IC devono essere informati della natura di ciò e accettare l'inclusione del paziente.
10. Ad alto rischio medico a causa di una malattia sistemica non maligna inclusa un'infezione attiva incontrollata.
11. Noto per essere sierologicamente positivo per l'epatite B, l'epatite C o il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (test obbligatorio non richiesto).

12. Malattia cardiovascolare significativa come definita da:

    1. Storia di insufficienza cardiaca congestizia che richiede terapia
    2. Storia di angina pectoris instabile o infarto del miocardio fino a 6 mesi prima dell'ingresso nello studio
    3. Presenza di grave cardiopatia valvolare
    4. Presenza di un'aritmia ventricolare che richiede trattamento
13. Storia passata di ulcerazione corneale, sindrome dell'occhio secco, glaucoma. Anche le lenti a contatto dovrebbero essere evitate durante la partecipazione allo studio.
14. Qualsiasi altra condizione che, a parere dello sperimentatore, non renderebbe il paziente un buon candidato per la sperimentazione clinica.
15. È un partecipante o prevede di partecipare a un altro studio clinico interventistico, mentre prende parte a questo studio di fase I di LY3143921 idrato. Sarebbe accettabile la partecipazione a uno studio osservazionale o a uno studio clinico interventistico che non comporta la somministrazione di un IMP e che, secondo l'opinione dello sperimentatore e del consulente medico, non comporterebbe un onere inaccettabile per il paziente.