En CR-UK fas I-studie av LY3143921

Inklusionskriterier

1. Histologiskt bevisade avancerade eller metastaserande solida tumörer, refraktära mot konventionell behandling, eller för vilka ingen konventionell terapi existerar eller som avvisas av patienten.

   För Fas Ia (dosupptrappning): Berikad för patienter med tumörer som vanligtvis förknippas med p53-mutation eller funktionsförlust:

   1. Kolorektal cancer (CRC)
   2. Höggradig serös äggstockscancer (HGSOC)
   3. Icke-småcellig lungcancer (NSCLC, skivepitelcellsvariant)
   4. Skivepitelcancer i matstrupen
   5. Skivepitelcancer i huvud och hals (HPV-negativ)
   6. Urothelial cancer
   7. Bröstcancer (trippelnegativ typ)
   8. Bukspottskörtelcancer

   För Fas Ib (expansionskohorter): Kohort 1: patienter med metastaserande CRC; Kohort 2: patienter med skivepitelcancer NSCLC och Kohort 3: patienter med solida tumörer som vanligtvis förknippas med p53-mutation eller funktionsförlust (som beskrivs ovan för fas 1a-delen av studien).

   • Samtycke för förbehandling och efterbehandling av färska tumörbiopsiprover hos minst sex patienter i expansionskohorter 1 och 3, valfritt för alla andra patienter.
   • Samtycke för hudpunchbiopsi före och efter behandling
2. Förväntad livslängd på minst 12 veckor.
3. Skriftligt (undertecknat och daterat) informerat samtycke och kunna samarbeta med behandling och uppföljning.
4. Världshälsoorganisationens (WHO) prestationsstatus på 0 eller 1

5. Hematologiska och biokemiska index inom de intervall som visas nedan:

   Laboratorietestvärde krävs

   • Hemoglobin (Hb) ≥ 9,0 g/dL (ingen tidigare transfusion) eller ≥ 10,0 g/dL (transfusion inom de senaste 4 veckorna)
   • Absolut antal neutrofiler ≥1,5 x 10^9/L
   • Trombocytantal ≥100 x 10^9/L
   • Serumbilirubin ≤1,5 ​​x övre normalgräns (ULN)
   • Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤ 2,5 x (ULN) (eller ≤5 x ULN i närvaro av levermetastaser)

   Antingen:

   • Beräknat kreatininclearance (med Wright- eller C&G-formeln) > 50 ml/min
   • INR eller PTT** ≤1,5 ​​x ULN

   • Albumin ≥ 80 % av den nedre normalgränsen

     • ** Terapeutiska INR-värden (2,0-3,0) är acceptabla för att bekräfta lämplighet för patienter som samtidigt tar warfarin
6. Ålder 18 år eller äldre.
7. Samtycke måste ges för användning av arkiverade tumörprover för alla patienter.
8. Sjukdomen måste vara antingen utvärderbar eller mätbar med RECIST v1.1-kriterier.

Exklusions kriterier:

1. Systemisk anti-cancerterapi (med undantag för livslång hormonsuppression såsom luteiniserande hormonfrisättande hormon (LHRH) medel vid prostatacancer) eller annat prövningsmedel under de föregående 4 veckorna (6 veckor för nitroureas, Mitomycin-C) är inte tillåten. Tidigare användning av strålbehandling är tillåten utom där en stor volym benmärg har bestrålats eller där den bestrålade lesionen är den enda som är lämplig för RECIST-mätbarhet.
2. Pågående toxiska manifestationer av tidigare behandlingar (Grad 2 eller högre enligt NCI-CTCAE v4.02) med undantag för alopeci eller vissa Grad 2-toxiciteter, som enligt utredaren och sponsorn inte bör utesluta patienten - dessa bör diskuteras från fall till fall.
3. Symtomatiska hjärnmetastaser eller ryggmärgskompression.
4. Signifikant hypotension vid baslinjen (<90 mmgHg systolisk eller <50 mmHg diastolisk).
5. Okontrollerad hypertoni (>160mmHg/100mmHg).
6. Patienter med en känd vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) <50 %. Ett ekokardiogram (ECHO) måste utföras på alla patienter.

7. Kvinnor i fertil ålder3 (eller är redan gravida eller ammar). De patienter som uppfyller följande punkter anses dock vara kvalificerade:

   • Ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest före inskrivning och;
   • Gå med på att använda två former av preventivmedel (en effektiv form plus en barriärmetod) [oral, injicerad eller implanterad hormonell preventivmetod och kondom; intrauterin enhet och kondom; diafragma med spermiedödande gel och kondom] eller acceptera sexuell avhållsamhet4, effektiv från den första administreringen av LY3143921-hydrat, under hela försöket och i sex månader efteråt.

8. Manliga patienter med partner i fertil ålder. De patienter som uppfyller följande punkter anses dock vara kvalificerade:

   • Gå överens om att vidta åtgärder för att inte skaffa barn genom att använda en barriärmetod för preventivmedel [kondom plus spermiedödande medel] eller till sexuell abstinens4 effektiv från den första administreringen av LY3143921-hydrat, under hela försöket och i sex månader efteråt.
   • Män med partners i fertil ålder måste också vara villiga att se till att deras partner använder en effektiv preventivmetod under samma varaktighet, till exempel hormonell preventivmedel, intrauterin enhet, diafragma med spermiedödande gel eller sexuell abstinens.
   • Män med gravida eller ammande partner måste rådas att använda preventivmedel med barriärmetod (till exempel kondom plus spermiedödande gel) för att förhindra exponering av fostret eller nyfödd.
9. Ingen större operation inom 4 veckor innan patienten fick Cykel 1 Dag-7 (för dosökning) eller C1 Dag1 (för dosökning). Om en mindre operation har utförts inom 2 veckor efter starten av försöksbehandlingen måste patienterna ha återhämtat sig, och sponsorn och CI bör underrättas om arten av detta och samtycka till patientinkludering.
10. Med hög medicinsk risk på grund av icke-malign systemisk sjukdom inklusive aktiv okontrollerad infektion.
11. Känd för att vara serologiskt positiv för hepatit B, hepatit C eller humant immunbristvirus (HIV) (obligatorisk testning krävs ej).

12. Signifikant hjärt-kärlsjukdom enligt definition av:

    1. Historik av kronisk hjärtsvikt som kräver behandling
    2. Anamnes med instabil angina pectoris eller hjärtinfarkt upp till 6 månader innan försöket påbörjades
    3. Förekomst av allvarlig hjärtklaffsjukdom
    4. Förekomst av en ventrikulär arytmi som kräver behandling
13. Tidigare historia av sår på hornhinnan, torra ögon-syndrom, glaukom. Kontaktlinser bör också undvikas under deltagande i försöket.
14. Alla andra tillstånd som enligt utredaren inte skulle göra patienten till en bra kandidat för den kliniska prövningen.
15. Är en deltagare eller planerar att delta i en annan interventionell klinisk prövning, samtidigt som den deltar i denna fas I-studie av LY3143921 hydrat. Deltagande i en observationsprövning eller interventionell klinisk prövning som inte involverar administrering av en IMP och som inte skulle lägga en oacceptabel börda på patienten enligt utredarens och medicinska rådgivarens åsikt skulle vara acceptabelt.