Un ensayo CR-UK Fase I de LY3143921

Criterios de inclusión

1. Tumores sólidos avanzados o metastásicos comprobados histológicamente, refractarios al tratamiento convencional, o para los que no existe o el paciente rechaza un tratamiento convencional.

   Para la Fase Ia (aumento de la dosis): Enriquecido para pacientes con tumores comúnmente asociados con la mutación de p53 o pérdida de función:

   1. Cáncer colorrectal (CCR)
   2. Cáncer de ovario seroso de alto grado (HGSOC)
   3. Cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC, variante de células escamosas)
   4. Carcinoma escamoso del esófago
   5. Carcinoma escamoso de cabeza y cuello (VPH negativo)
   6. Cáncer urotelial
   7. Cáncer de mama (tipo triple negativo)
   8. Cancer de pancreas

   Para Fase Ib (cohortes de expansión): Cohorte 1: pacientes con CCR metastásico; Cohorte 2: pacientes con NSCLC escamoso y Cohorte 3: pacientes con tumores sólidos comúnmente asociados con mutación p53 o pérdida de función (como se describe anteriormente para la fase 1a del ensayo).

   • Consentimiento para muestras de biopsia de tumor fresco antes y después del tratamiento en un mínimo de seis pacientes en las Cohortes de expansión 1 y 3, opcional para todos los demás pacientes.
   • Consentimiento para biopsia de sacabocados antes y después del tratamiento
2. Esperanza de vida de al menos 12 semanas.
3. Consentimiento informado por escrito (firmado y fechado) y ser capaz de cooperar con el tratamiento y el seguimiento.
4. Estado funcional de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 0 o 1

5. Índices hematológicos y bioquímicos dentro de los rangos que se muestran a continuación:

   Valor de prueba de laboratorio requerido

   • Hemoglobina (Hb) ≥ 9,0 g/dL (sin transfusión previa) o ≥ 10,0 g/dL (transfusión en las últimas 4 semanas)
   • Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5 x 10^9/L
   • Recuento de plaquetas ≥100 x 10^9/L
   • Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​x límite superior normal (LSN)
   • Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 x (ULN) (o ≤5 x ULN en presencia de metástasis hepática)

   Cualquiera:

   • Depuración de creatinina calculada (mediante la fórmula de Wright o C&G) > 50 ml/min
   • INR o PTT** ≤1,5 ​​x LSN

   • Albúmina ≥ 80% del límite inferior de la normalidad

     • **Los valores de INR terapéuticos (2,0-3,0) son aceptables para confirmar la elegibilidad de los pacientes que toman warfarina concomitante
6. Edad de 18 años o más.
7. Se debe dar consentimiento para el uso de muestras tumorales archivadas para todos los pacientes.
8. La enfermedad debe ser evaluable o medible utilizando los criterios RECIST v1.1.

Criterio de exclusión:

1. La terapia sistémica contra el cáncer (con la excepción de la supresión hormonal de por vida, como los agentes de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) en el cáncer de próstata) u otro agente en investigación durante las 4 semanas previas (6 semanas para nitrosureas, Mitomicina-C) es no permitido. Se permite el uso previo de radioterapia excepto cuando se haya irradiado un gran volumen de médula ósea o cuando la lesión irradiada sea la única adecuada para la mensurabilidad RECIST.
2. Manifestaciones tóxicas en curso de tratamientos previos (Grado 2 o mayor según NCI-CTCAE v4.02) con la excepción de alopecia o ciertas toxicidades de Grado 2, que en opinión del investigador y el Patrocinador no deben excluir al paciente; estas deben discutirse sobre una base de caso por caso.
3. Metástasis cerebrales sintomáticas o compresión de la médula espinal.
4. Hipotensión inicial significativa (<90 mmgHg sistólica o <50 mmHg diastólica).
5. Hipertensión no controlada (>160mmHg/100mmHg).
6. Pacientes con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) conocida <50%. Se debe realizar un ecocardiograma (ECHO) en todos los pacientes.

7. Mujeres en edad fértil3 (o ya están embarazadas o en período de lactancia). No obstante, se consideran elegibles aquellos pacientes que cumplan con los siguientes puntos:

   • Tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa antes de la inscripción y;
   • Acepte usar dos formas de anticoncepción (una forma efectiva más un método de barrera) [anticoncepción hormonal oral, inyectada o implantada y condón; dispositivo intrauterino y preservativo; diafragma con gel espermicida y preservativo] o aceptar la abstinencia sexual4, efectivos desde la primera administración de LY3143921 hidrato, durante todo el ensayo y durante los seis meses posteriores.

8. Pacientes masculinos con parejas en edad fértil. No obstante, se consideran elegibles aquellos pacientes que cumplan con los siguientes puntos:

   • Aceptar tomar medidas de no engendrar hijos mediante el uso de un método anticonceptivo de barrera [preservativo más espermicida] o de abstinencia sexual4 efectivas desde la primera administración de LY3143921 hidrato, durante todo el ensayo y durante los seis meses posteriores.
   • Los hombres con parejas en edad fértil también deben estar dispuestos a garantizar que su pareja utilice un método anticonceptivo eficaz durante la misma duración, por ejemplo, anticonceptivos hormonales, dispositivo intrauterino, diafragma con gel espermicida o abstinencia sexual.
   • Se debe recomendar a los hombres con parejas embarazadas o lactantes que utilicen métodos anticonceptivos de barrera (por ejemplo, condón más gel espermicida) para evitar la exposición del feto o del recién nacido.
9. Ninguna cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a que el paciente reciba el Día 7 del Ciclo 1 (para aumento de dosis) o el Día 1 de C1 (para expansión de dosis). Si se ha realizado una cirugía menor dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento de prueba, los pacientes deben haberse recuperado, y el patrocinador y el CI deben ser notificados de la naturaleza de esto y aceptar la inclusión del paciente.
10. En alto riesgo médico debido a una enfermedad sistémica no maligna, incluida una infección activa no controlada.
11. Se sabe que es serológicamente positivo para la hepatitis B, la hepatitis C o el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (no se requieren pruebas obligatorias).

12. Enfermedad cardiovascular significativa definida por:

    1. Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva que requiere tratamiento.
    2. Antecedentes de angina de pecho inestable o infarto de miocardio hasta 6 meses antes del ingreso al ensayo
    3. Presencia de enfermedad valvular cardíaca grave
    4. Presencia de una arritmia ventricular que requiere tratamiento
13. Antecedentes de ulceración corneal, síndrome del ojo seco, glaucoma. También se deben evitar los lentes de contacto durante la participación en el ensayo.
14. Cualquier otra condición que, en opinión del Investigador, no convertiría al paciente en un buen candidato para el ensayo clínico.
15. Es un participante o planea participar en otro ensayo clínico de intervención, mientras participa en este estudio de Fase I del hidrato LY3143921. Sería aceptable la participación en un ensayo observacional o ensayo clínico de intervención que no implique la administración de un IMP y que no suponga una carga inaceptable para el paciente en opinión del investigador y el asesor médico.