Et CR-UK fase I-forsøg med LY3143921

Inklusionskriterier

1. Histologisk dokumenterede fremskredne eller metastatiske solide tumorer, refraktære over for konventionel behandling, eller for hvilke der ikke eksisterer nogen konventionel behandling eller afvises af patienten.

   Til fase Ia (dosiseskalering): Beriget til patienter med tumorer, der almindeligvis er forbundet med p53-mutation eller funktionstab:

   1. Kolorektal cancer (CRC)
   2. Højgradig serøs ovariecancer (HGSOC)
   3. Ikke-småcellet lungekræft (NSCLC, pladecellevariant)
   4. Planocellulært karcinom i spiserøret
   5. Planocellulært karcinom i hoved og hals (HPV-negativ)
   6. Urothelial cancer
   7. Brystkræft (tredobbelt negativ type)
   8. Kræft i bugspytkirtlen

   For fase Ib (ekspansionskohorter): Kohorte 1: patienter med metastatisk CRC; Kohorte 2: patienter med pladeepitel NSCLC og kohorte 3: patienter med solide tumorer, der almindeligvis er forbundet med p53-mutation eller funktionstab (som beskrevet ovenfor for fase 1a-delen af ​​forsøget).

   • Samtykke til for- og efterbehandling friske tumorbiopsiprøver hos minimum seks patienter i ekspansionskohorte 1 og 3, valgfrit for alle andre patienter.
   • Samtykke til hudpunchbiopsi før og efter behandling
2. Forventet levetid på mindst 12 uger.
3. Skriftligt (underskrevet og dateret) informeret samtykke og være i stand til at samarbejde om behandling og opfølgning.
4. Verdenssundhedsorganisationens (WHO) præstationsstatus på 0 eller 1

5. Hæmatologiske og biokemiske indekser inden for intervallerne vist nedenfor:

   Laboratorietestværdi påkrævet

   • Hæmoglobin (Hb) ≥ 9,0 g/dL (ingen forudgående transfusion) eller ≥ 10,0 g/dL (transfusion inden for de sidste 4 uger)
   • Absolut neutrofiltal ≥1,5 x 10^9/L
   • Blodpladeantal ≥100 x 10^9/L
   • Serumbilirubin ≤1,5 ​​x øvre normalgrænse (ULN)
   • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x (ULN) (eller ≤5 x ULN i nærvær af levermetastaser)

   Enten:

   • Beregnet kreatininclearance (ved hjælp af Wright- eller C&G-formlen) > 50 ml/min.
   • INR eller PTT** ≤1,5 ​​x ULN

   • Albumin ≥ 80 % af den nedre normalgrænse

     • **Terapeutiske INR-værdier (2,0-3,0) er acceptable for at bekræfte egnethed til patienter, der samtidig tager warfarin
6. Alder 18 år eller derover.
7. Der skal gives samtykke til brug af arkiverede tumorprøver for alle patienter.
8. Sygdommen skal enten være evaluerbar eller målbar ved hjælp af RECIST v1.1 kriterier.

Ekskluderingskriterier:

1. Systemisk anti-cancerterapi (med undtagelse af livslang hormonundertrykkelse såsom luteiniserende hormonfrigørende hormon (LHRH) midler i prostatacancer) eller et andet forsøgsmiddel i løbet af de foregående 4 uger (6 uger for nitrourea, Mitomycin-C) er ikke tilladt. Tidligere brug af strålebehandling er tilladt, undtagen hvor der har været bestrålet et stort volumen knoglemarv, eller hvor den bestrålede læsion er den eneste, der er egnet til RECIST-målbarhed.
2. Igangværende toksiske manifestationer af tidligere behandlinger (grad 2 eller højere ifølge NCI-CTCAE v4.02) med undtagelse af alopeci eller visse grad 2 toksiciteter, som efter investigator og sponsor ikke bør udelukke patienten - disse bør diskuteres fra sag til sag.
3. Symptomatiske hjernemetastaser eller rygmarvskompression.
4. Signifikant hypotension ved baseline (<90 mmgHg systolisk eller <50 mmHg diastolisk).
5. Ukontrolleret hypertension (>160 mmHg/100 mmHg).
6. Patienter med en kendt venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) <50 %. Et ekkokardiogram (ECHO) skal udføres hos alle patienter.

7. Kvinder i den fødedygtige alder3 (eller er allerede gravide eller ammende). De patienter, der opfylder følgende punkter, anses dog for at være kvalificerede:

   • Få en negativ serum- eller uringraviditetstest før tilmelding og;
   • Accepter at bruge to former for prævention (en effektiv form plus en barrieremetode) [oral, injiceret eller implanteret hormonprævention og kondom; intra-uterin enhed og kondom; diafragma med sæddræbende gel og kondom] eller acceptere seksuel afholdenhed4, effektiv fra den første administration af LY3143921-hydrat, under hele forsøget og i seks måneder derefter.

8. Mandlige patienter med partnere i den fødedygtige alder. De patienter, der opfylder følgende punkter, anses dog for at være kvalificerede:

   • Accepter at træffe foranstaltninger for ikke at blive far til børn ved at bruge en barrieremetode til prævention [kondom plus sæddræbende middel] eller til seksuel afholdenhed4 effektiv fra den første administration af LY3143921 hydrat, under hele forsøget og i seks måneder derefter.
   • Mænd med partnere i den fødedygtige alder skal også være villige til at sikre, at deres partner anvender en effektiv præventionsmetode i samme varighed, f.eks. hormonel prævention, intrauterin enhed, mellemgulv med sæddræbende gel eller seksuel afholdenhed.
   • Mænd med gravide eller ammende partnere skal rådes til at bruge barrieremetodeprævention (f.eks. kondom plus sæddræbende gel) for at forhindre eksponering af fosteret eller nyfødt.
9. Ingen større operation inden for 4 uger før patienten modtog cyklus 1 dag-7 (til dosiseskalering) eller C1 dag 1 (til dosisudvidelse). Hvis en mindre operation er blevet udført inden for 2 uger efter start af forsøgsbehandling, skal patienterne være blevet raske, og sponsoren og CI skal underrettes om arten af ​​dette og acceptere patientinkludering.
10. Med høj medicinsk risiko på grund af ikke-malign systemisk sygdom, herunder aktiv ukontrolleret infektion.
11. Kendes for at være serologisk positiv for hepatitis B, hepatitis C eller human immundefektvirus (HIV) (obligatorisk test er ikke påkrævet).

12. Betydelig hjerte-kar-sygdom som defineret ved:

    1. Anamnese med kongestiv hjertesvigt, der kræver behandling
    2. Anamnese med ustabil angina pectoris eller myokardieinfarkt op til 6 måneder før forsøgets start
    3. Tilstedeværelse af alvorlig hjerteklapsygdom
    4. Tilstedeværelse af en ventrikulær arytmi, der kræver behandling
13. Tidligere historie med hornhindeulceration, tørre øjne syndrom, glaukom. Kontaktlinser bør også undgås under deltagelse i forsøget.
14. Enhver anden tilstand, som efter investigators mening ikke ville gøre patienten til en god kandidat til det kliniske forsøg.
15. Er en deltager eller planlægger at deltage i et andet interventionelt klinisk forsøg, mens du deltager i dette fase I-studie af LY3143921 hydrat. Deltagelse i et observationsforsøg eller et interventionelt klinisk forsøg, som ikke involverer administration af en IMP, og som ikke ville lægge en uacceptabel byrde på patienten efter investigator og medicinsk rådgivers opfattelse, ville være acceptabel.