Az LY3143921 CR-UK I. fázisú próbaverziója

Befogadási kritériumok

1. Szövettanilag igazolt előrehaladott vagy metasztatikus szolid daganatok, amelyek nem reagálnak a hagyományos kezelésre, vagy amelyekre nem létezik hagyományos terápia, vagy a beteg elutasítja.

   Az Ia fázishoz (dózisemelés): P53 mutációval vagy funkcióvesztéssel gyakran összefüggő daganatos betegek számára gazdagított:

   1. Kolorektális rák (CRC)
   2. Magas fokú savós petefészekrák (HGSOC)
   3. Nem kissejtes tüdőrák (NSCLC, laphámsejtes változat)
   4. A nyelőcső laphámrákja
   5. A fej és a nyak laphámrákja (HPV negatív)
   6. Urotheliális rák
   7. Mellrák (hármas negatív típus)
   8. Hasnyálmirigyrák

   Az Ib fázishoz (kiterjedt kohorsz): 1. kohorsz: metasztatikus CRC-ben szenvedő betegek; 2. kohorsz: laphám NSCLC-ben szenvedő betegek és 3. kohorsz: szolid daganatos betegek, akik általában p53 mutációval vagy funkcióvesztéssel társulnak (amint azt fentebb a vizsgálat 1a fázisában leírtuk).

   • Hozzájárulás a kezelés előtti és kezelés utáni friss tumorbiopsziás mintákhoz legalább hat betegnél az 1. és 3. kiterjesztési kohorszban, minden más beteg számára opcionális.
   • Hozzájárulás a kezelés előtti és utáni bőrlyukasztásos biopsziához
2. A várható élettartam legalább 12 hét.
3. Írásbeli (aláírt és keltezett) tájékozott beleegyezés, és képesnek kell lennie a kezelésben és a nyomon követésben való együttműködésre.
4. Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) teljesítménye 0 vagy 1

5. Hematológiai és biokémiai indexek az alábbi tartományokban:

   Laboratóriumi vizsgálati érték szükséges

   • Hemoglobin (Hb) ≥ 9,0 g/dl (előzetes transzfúzió nélkül) vagy ≥ 10,0 g/dl (transzfúzió az elmúlt 4 hétben)
   • Abszolút neutrofilszám ≥1,5 x 10^9/l
   • Thrombocytaszám ≥100 x 10^9/L
   • A szérum bilirubin ≤ 1,5-szerese a normál felső határának (ULN)
   • Alanin-amino-transzferáz (ALT) és aszpartát-amino-transzferáz (AST) ≤ 2,5 x (ULN) (vagy ≤5 x ULN májmetasztázis jelenlétében)

   Bármelyik:

   • Számított kreatinin-clearance (Wright vagy C&G képlet alapján) > 50 ml/perc
   • INR vagy PTT** ≤1,5 ​​x ULN

   • Albumin ≥ a normálérték alsó határának 80%-a

     • **A terápiás INR-értékek (2,0-3,0) elfogadhatóak az egyidejűleg warfarint szedő betegek alkalmasságának megerősítésére
6. 18 éves vagy idősebb.
7. Az archivált daganatminták használatához minden beteg esetében bele kell adni a hozzájárulást.
8. A betegségnek értékelhetőnek vagy mérhetőnek kell lennie a RECIST v1.1 kritériumai alapján.

Kizárási kritériumok:

1. Szisztémás rákellenes terápia (kivéve az élethosszig tartó hormonszuppressziót, mint a luteinizáló hormon-felszabadító hormon (LHRH) szerek prosztatarákban) vagy más vizsgálati szer az előző 4 hétben (6 hét nitrozureáknál, Mitomycin-C) nem engedélyezett. A sugárterápia korábbi alkalmazása megengedett, kivéve, ha nagy mennyiségű csontvelőt sugároztak be, vagy ahol a besugárzott elváltozás az egyetlen, amely alkalmas a RECIST mérésére.
2. A korábbi kezelések folyamatban lévő toxikus megnyilvánulásai (2. fokozatú vagy magasabb az NCI-CTCAE v4.02 szerint), kivéve az alopecia vagy bizonyos 2. fokozatú toxicitások, amelyek a vizsgáló és a szponzor véleménye szerint nem zárhatják ki a beteget - ezeket meg kell beszélni Eseti alapon.
3. Tünetekkel járó agyi metasztázisok vagy gerincvelő-kompresszió.
4. Jelentős kiindulási hipotenzió (<90 Hgmm szisztolés vagy <50 Hgmm diasztolés).
5. Nem kontrollált magas vérnyomás (>160 Hgmm/100 Hgmm).
6. Betegek, akiknek ismert bal kamrai ejekciós frakciója (LVEF) <50%. Echocardiogramot (ECHO) minden betegnél el kell végezni.

7. Fogamzóképes nők3 (vagy már terhesek vagy szoptatnak). Azok a betegek azonban, akik megfelelnek a következő pontoknak, jogosultak:

   • Legyen negatív szérum vagy vizelet terhességi teszt a beiratkozás előtt és;
   • Fogadja el a fogamzásgátlás két formájának használatát (egy hatékony forma és egy barrier módszer) [orális, injekciós vagy beültetett hormonális fogamzásgátlás és óvszer; méhen belüli eszköz és óvszer; rekeszizom spermicid géllel és óvszerrel], vagy beleegyezik a szexuális absztinenciába4, amely az LY3143921 hidrát első beadásától kezdve, a vizsgálat teljes ideje alatt és azt követően hat hónapig érvényes.

8. Férfi betegek fogamzóképes korú partnerekkel. Azok a betegek azonban, akik megfelelnek a következő pontoknak, jogosultak:

   • Fogadja el, hogy intézkedéseket tesz a fogamzásgátlás gátlási módszerével [óvszer plusz spermicid], illetve a szexuális absztinencia4 elkerülése érdekében, amely az LY3143921 hidrát első beadásától kezdődően, a vizsgálat teljes ideje alatt és azt követően hat hónapig érvényes.
   • A fogamzóképes korú partnerrel rendelkező férfiaknak hajlandónak kell lenniük arra is, hogy partnerük hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmazzon ugyanennyi ideig, például hormonális fogamzásgátlást, méhen belüli eszközt, spermicid géllel ellátott membránt vagy szexuális absztinenciát.
   • A terhes vagy szoptató partnerrel rendelkező férfiakat fel kell hívni arra, hogy a magzat vagy az újszülött expozíciójának megelőzése érdekében használjanak barrier-elvű fogamzásgátlást (például óvszert és spermicid gélt).
9. Nincs nagyobb műtét az 1. ciklus 7. napját (a dózis emeléséhez) vagy C1. Day1 (dóziskiterjesztéshez) megelőző 4 héten belül. Ha a kísérleti kezelés megkezdését követő 2 héten belül kisebb műtétet hajtanak végre, akkor a betegeknek meg kell gyógyulniuk, és a szponzort és a CI-t értesíteni kell ennek természetéről, és bele kell egyezni a beteg bevonásával.
10. Magas egészségügyi kockázatnak kitéve nem rosszindulatú szisztémás betegség miatt, beleértve az aktív, kontrollálatlan fertőzést.
11. Szerológiailag pozitív hepatitis B-re, Hepatitis C-re vagy humán immunhiány vírusra (HIV) (kötelező vizsgálat nem szükséges).

12. Jelentős szív- és érrendszeri betegség, amelyet a következők határoznak meg:

    1. Terápiát igénylő pangásos szívelégtelenség anamnézisében
    2. Instabil angina pectoris vagy szívizominfarktus a kórtörténetben a vizsgálatba való belépés előtt legfeljebb 6 hónappal
    3. Súlyos szívbillentyű-betegség jelenléte
    4. Kezelést igénylő kamrai aritmia jelenléte
13. Korábbi szaruhártya-fekély, száraz szem szindróma, zöldhályog. A vizsgálatban való részvétel során kerülni kell a kontaktlencséket is.
14. Bármilyen egyéb olyan állapot, amely a vizsgáló véleménye szerint nem teszi a pácienst megfelelő jelöltté a klinikai vizsgálatra.
15. Részt vesz vagy részt kíván venni egy másik intervenciós klinikai vizsgálatban, miközben részt vesz ebben az LY3143921 hidrát I. fázisú vizsgálatában. Elfogadható lenne olyan megfigyeléses vagy intervenciós klinikai vizsgálatban való részvétel, amely nem foglal magában IMP-t, és amely a vizsgáló és az orvosi tanácsadó véleménye szerint nem róna elfogadhatatlan terhet a betegre.