LY3143921 的 CR-UK I 期试验

纳入标准

1. 经组织学证实的晚期或转移性实体瘤，常规治疗难以治愈，或不存在常规治疗或患者拒绝接受常规治疗。

   对于 Ia 期（剂量递增）：针对通常与 p53 突变或功能丧失相关的肿瘤患者进行强化：

   1. 结直肠癌 (CRC)
   2. 高级别浆液性卵巢癌 (HGSOC)
   3. 非小细胞肺癌（NSCLC，鳞状细胞变异型）
   4. 食道鳞癌
   5. 头颈部鳞状细胞癌（HPV 阴性）
   6. 尿路上皮癌
   7. 乳腺癌（三阴型）
   8. 胰腺癌

   对于 Ib 期（扩展队列）：队列 1：转移性 CRC 患者；队列 2：鳞状 NSCLC 患者和队列 3：通常与 p53 突变或功能丧失相关的实体瘤患者（如上述试验的 1a 期部分所述）。

   • 同意扩展队列 1 和 3 中至少六名患者的治疗前和治疗后新鲜肿瘤活检样本，所有其他患者可选。
   • 治疗前后皮肤穿孔活检同意书
2. 预期寿命至少为 12 周。
3. 书面（签名并注明日期）知情同意书，并能够配合治疗和随访。
4. 世界卫生组织 (WHO) 绩效状态为 0 或 1

5. 下列范围内的血液学和生化指标：

   需要实验室测试值

   • 血红蛋白 (Hb) ≥ 9.0 g/dL（之前未输血）或 ≥ 10.0 g/dL（过去 4 周内输血）
   • 中性粒细胞绝对计数≥1.5 x 10^9/L
   • 血小板计数≥100 x 10^9/L
   • 血清胆红素≤1.5 x 正常上限 (ULN)
   • 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ 2.5 x (ULN)（或在存在肝转移的情况下≤5 x ULN）

   任何一个：

   • 计算的肌酐清除率（使用 Wright 或 C&G 公式）> 50 mL/min
   • INR 或 PTT** ≤1.5 x ULN

   • 白蛋白≥正常值下限的80%

     • **治疗性 INR 值 (2.0-3.0) 可用于确认同时服用华法林的患者的资格
6. 年满 18 岁或以上。
7. 使用所有患者的存档肿瘤样本必须征得同意。
8. 疾病必须可以使用 RECIST v1.1 标准进行评估或测量。

排除标准：

1. 全身性抗癌治疗（终身激素抑制除外，例如前列腺癌中的促黄体激素释放激素 (LHRH) 药物）或前 4 周内的其他研究药物（亚硝基脲类、丝裂霉素 C 为 6 周）不允许。 允许先前使用过放射治疗，除非有大量骨髓被照射过或照射过的病灶是唯一适合 RECIST 可测量性的病灶。
2. 既往治疗的持续毒性表现（根据 NCI-CTCAE v4.02 为 2 级或更高级别），但脱发或某些 2 级毒性除外，研究者和申办者认为不应将患者排除在外——应讨论这些视具体情况而定。
3. 有症状的脑转移或脊髓压迫。
4. 显着的基线低血压（<90mmgHg 收缩压或 <50mmHg 舒张压）。
5. 未控制的高血压（>160mmHg/100mmHg）。
6. 已知左心室射血分数 (LVEF) <50% 的患者。 必须对所有患者进行超声心动图 (ECHO)。

7. 有生育能力的妇女3（或已经怀孕或哺乳）。 但是，满足以下几点的患者被认为符合条件：

   • 入组前血清或尿液妊娠试验呈阴性；
   • 同意使用两种避孕方法（一种有效形式加一种屏障方法）[口服、注射或植入荷尔蒙避孕药和避孕套；宫内节育器和避孕套；带有杀精子凝胶和避孕套的隔膜] 或同意禁欲4，从第一次使用 LY3143921 水合物开始，在整个试验期间和之后的六个月内有效。

8. 有生育能力伴侣的男性患者。 但是，满足以下几点的患者被认为符合条件：

   • 同意采取措施，通过使用屏障避孕方法 [避孕套加杀精子剂] 或禁欲 4 从 LY3143921 水合物的第一次给药开始，在整个试验期间和之后的六个月内不生育孩子。
   • 有生育潜力伴侣的男性也必须愿意确保他们的伴侣在相同的持续时间内使用有效的避孕方法，例如激素避孕、宫内节育器、带有杀精剂凝胶的隔膜或性禁欲。
   • 必须建议有怀孕或哺乳期伴侣的男性使用屏障避孕法（例如，避孕套加杀精子凝胶）以防止胎儿或新生儿接触。
9. 在患者接受周期 1 第 7 天（用于剂量递增）或 C1 第 1 天（用于剂量扩展）之前 4 周内未进行大手术。 如果在试验治疗开始后 2 周内进行了小手术，则患者必须已经康复，申办者和 CI 应被告知其性质并同意患者纳入。
10. 由于非恶性全身性疾病（包括活动性不受控制的感染）而处于高医疗风险中。
11. 已知乙型肝炎、丙型肝炎或人类免疫缺陷病毒 (HIV) 血清学呈阳性（不需要强制性检测）。

12. 严重的心血管疾病定义如下：

    1. 需要治疗的充血性心力衰竭病史
    2. 进入试验前 6 个月内有不稳定型心绞痛或心肌梗塞病史
    3. 存在严重的瓣膜性心脏病
    4. 存在需要治疗的室性心律失常
13. 既往有角膜溃疡、干眼症、青光眼病史。 在参与试验期间也应避免使用隐形眼镜。
14. 研究者认为不会使患者成为临床试验良好候选人的任何其他情况。
15. 参加或计划参加另一项介入性临床试验，同时参加 LY3143921 水合物的 I 期研究。 参与不涉及 IMP 给药且研究者和医疗顾问认为不会给患者带来不可接受负担的观察性试验或介入性临床试验是可以接受的。