CR-UK Phase I Trial of LY3143921

Kryteria przyjęcia

1. Potwierdzone histologicznie zaawansowane lub przerzutowe guzy lite, oporne na leczenie konwencjonalne lub w przypadku których nie istnieje konwencjonalna terapia lub pacjent odrzuca leczenie.

   Dla fazy Ia (eskalacja dawki): Wzbogacony dla pacjentów z guzami często związanymi z mutacją p53 lub utratą funkcji:

   1. Rak jelita grubego (CRC)
   2. Surowiczy rak jajnika o wysokim stopniu złośliwości (HGSOC)
   3. Niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC, wariant płaskonabłonkowy)
   4. Rak płaskonabłonkowy przełyku
   5. Rak płaskonabłonkowy głowy i szyi (HPV ujemny)
   6. Rak urotelialny
   7. Rak piersi (typ potrójnie negatywny)
   8. Raka trzustki

   Dla fazy Ib (kohorty ekspansyjne): Kohorta 1: pacjenci z przerzutowym CRC; Kohorta 2: pacjenci z płaskonabłonkowym NSCLC i Kohorta 3: pacjenci z guzami litymi, często związanymi z mutacją p53 lub utratą funkcji (jak opisano powyżej dla fazy 1a części badania).

   • Zgoda na pobranie świeżych próbek biopsji guza przed i po leczeniu od co najmniej sześciu pacjentów w rozszerzonych kohortach 1 i 3, opcjonalna dla wszystkich pozostałych pacjentów.
   • Zgoda na biopsję skórną przed i po zabiegu
2. Oczekiwana długość życia co najmniej 12 tygodni.
3. Pisemna (podpisana i opatrzona datą) świadoma zgoda i zdolność do współpracy przy leczeniu i obserwacji.
4. Stan sprawności Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) 0 lub 1

5. Wskaźniki hematologiczne i biochemiczne w zakresach podanych poniżej:

   Wymagana wartość testu laboratoryjnego

   • Hemoglobina (Hb) ≥ 9,0 g/dl (bez wcześniejszej transfuzji) lub ≥ 10,0 g/dl (transfuzja w ciągu ostatnich 4 tygodni)
   • Bezwzględna liczba neutrofili ≥1,5 x 10^9/l
   • Liczba płytek krwi ≥100 x 10^9/l
   • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤1,5 ​​x górna granica normy (GGN)
   • Aminotransferaza alaninowa (AlAT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) ≤ 2,5 x (GGN) (lub ≤5 x GGN w obecności przerzutów do wątroby)

   Zarówno:

   • Obliczony klirens kreatyniny (za pomocą wzoru Wrighta lub C&G) > 50 ml/min
   • INR lub PTT** ≤1,5 ​​x GGN

   • Albumina ≥ 80% dolnej granicy normy

     • **Terapeutyczne wartości INR (2,0-3,0) są dopuszczalne w celu potwierdzenia kwalifikacji pacjentów przyjmujących jednocześnie warfarynę
6. Wiek 18 lat lub więcej.
7. Należy wyrazić zgodę na wykorzystanie zarchiwizowanych próbek guza od wszystkich pacjentów.
8. Choroba musi być ocenialna lub mierzalna przy użyciu kryteriów RECIST v1.1.

Kryteria wyłączenia:

1. Ogólnoustrojowa terapia przeciwnowotworowa (z wyjątkiem dożywotniej supresji hormonalnej, takiej jak leki uwalniające hormon luteinizujący (LHRH) w raku gruczołu krokowego) lub inny badany lek w ciągu ostatnich 4 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika, mitomycyny-C) jest nie dozwolone. Dozwolone jest wcześniejsze stosowanie radioterapii, z wyjątkiem sytuacji, gdy napromieniono dużą objętość szpiku kostnego lub gdy napromieniowana zmiana jest jedyną nadającą się do pomiaru RECIST.
2. Trwające toksyczne objawy poprzednich terapii (stopień 2 lub wyższy według NCI-CTCAE v4.02) z wyjątkiem łysienia lub niektórych toksyczności stopnia 2, które w opinii badacza i sponsora nie powinny wykluczać pacjenta – należy je omówić na zasadzie przypadku.
3. Objawowe przerzuty do mózgu lub ucisk rdzenia kręgowego.
4. Znaczące niedociśnienie wyjściowe (<90 mmHg skurczowe lub <50 mmHg rozkurczowe).
5. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (>160mmHg/100mmHg).
6. Pacjenci ze znaną frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) <50%. U wszystkich pacjentów należy wykonać badanie echokardiograficzne (ECHO).

7. Kobiety w wieku rozrodczym3 (lub już w ciąży lub karmiące piersią). Jednak ci pacjenci, którzy spełniają następujące punkty, są uznawani za kwalifikujących się:

   • mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu przed rejestracją;
   • Zgodzić się na stosowanie dwóch form antykoncepcji (jednej skutecznej oraz metody barierowej) [antykoncepcja doustna, wstrzykiwana lub wszczepiana oraz prezerwatywa; wkładka wewnątrzmaciczna i prezerwatywa; diafragmę z żelem plemnikobójczym i prezerwatywą] lub zgodzić się na abstynencję seksualną4, obowiązującą od pierwszego podania hydratu LY3143921, przez cały okres badania i przez sześć miesięcy po jego zakończeniu.

8. Pacjenci płci męskiej z partnerami w wieku rozrodczym. Jednak ci pacjenci, którzy spełniają następujące punkty, są uznawani za kwalifikujących się:

   • Zgódźcie się na podjęcie działań mających na celu powstrzymanie się od spłodzenia potomstwa poprzez stosowanie mechanicznej metody antykoncepcji [prezerwatywy i środka plemnikobójczego] lub abstynencji seksualnej4 obowiązującej od pierwszego podania hydratu LY3143921 przez cały okres badania i przez sześć miesięcy po jego zakończeniu.
   • Mężczyźni mający partnerki w wieku rozrodczym muszą również chcieć zapewnić partnerce stosowanie przez ten sam czas skutecznej metody antykoncepcji, np. antykoncepcji hormonalnej, wkładki wewnątrzmacicznej, diafragmy z żelem plemnikobójczym czy abstynencji seksualnej.
   • Mężczyznom, których partnerki są w ciąży lub karmią piersią, należy zalecić stosowanie mechanicznej metody antykoncepcji (na przykład prezerwatywy i żelu plemnikobójczego), aby zapobiec narażeniu płodu lub noworodka.
9. Brak poważnych operacji w ciągu 4 tygodni poprzedzających cykl 1 Dzień-7 (w celu zwiększenia dawki) lub C1 Dzień 1 (w celu zwiększenia dawki). Jeśli w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia próbnego przeprowadzono drobny zabieg chirurgiczny, pacjenci muszą wyzdrowieć, a sponsor i CI powinni zostać powiadomieni o charakterze tego zabiegu i wyrazić zgodę na włączenie pacjenta.
10. Wysokie ryzyko medyczne z powodu niezłośliwej choroby ogólnoustrojowej, w tym aktywnej niekontrolowanej infekcji.
11. Wiadomo, że jest serologicznie dodatni w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B, wirusowego zapalenia wątroby typu C lub ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (obowiązkowe testy nie są wymagane).

12. Poważna choroba układu krążenia zdefiniowana przez:

    1. Historia zastoinowej niewydolności serca wymagającej leczenia
    2. Historia niestabilnej dławicy piersiowej lub zawału mięśnia sercowego do 6 miesięcy przed włączeniem do badania
    3. Obecność ciężkiej wady zastawkowej serca
    4. Obecność arytmii komorowej wymagającej leczenia
13. Historia owrzodzenia rogówki, zespołu suchego oka, jaskry. Podczas udziału w badaniu należy również unikać soczewek kontaktowych.
14. Każdy inny stan, który zdaniem Badacza nie czyni pacjenta dobrym kandydatem do badania klinicznego.
15. Jest uczestnikiem lub planuje wziąć udział w innym interwencyjnym badaniu klinicznym, biorąc jednocześnie udział w tym badaniu fazy I hydratu LY3143921. Dopuszczalny jest udział w badaniu obserwacyjnym lub interwencyjnym badaniu klinicznym, które nie wiąże się z podaniem IMP i które w opinii Badacza i Doradcy Medycznego nie stanowiłoby dla pacjenta niedopuszczalnego obciążenia.