Um teste CR-UK Fase I de LY3143921

Critério de inclusão

1. Tumores sólidos avançados ou metastáticos comprovados histologicamente, refratários ao tratamento convencional, ou para os quais não existe terapia convencional ou é recusado pelo paciente.

   Para a Fase Ia (escalonamento da dose): Enriquecido para pacientes com tumores comumente associados à mutação p53 ou perda de função:

   1. Câncer Colorretal (CCR)
   2. Câncer de ovário seroso de alto grau (HGSOC)
   3. Câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC, variante de células escamosas)
   4. Carcinoma escamoso do esôfago
   5. Carcinoma escamoso de cabeça e pescoço (HPV negativo)
   6. câncer urotelial
   7. Câncer de mama (tipo triplo negativo)
   8. Câncer de pâncreas

   Para Fase Ib (coortes de expansão): Coorte 1: pacientes com CRC metastático; Coorte 2: pacientes com NSCLC escamoso e Coorte 3: pacientes com tumores sólidos comumente associados à mutação p53 ou perda de função (conforme descrito acima para a fase 1a do estudo).

   • Consentimento para amostras de biópsia de tumor fresco pré-tratamento e pós-tratamento em um mínimo de seis pacientes em expansão Coortes 1 e 3, opcional para todos os outros pacientes.
   • Consentimento para biópsia de punção de pele pré e pós-tratamento
2. Expectativa de vida de pelo menos 12 semanas.
3. Consentimento informado por escrito (assinado e datado) e ser capaz de cooperar com o tratamento e acompanhamento.
4. Status de desempenho da Organização Mundial da Saúde (OMS) de 0 ou 1

5. Índices hematológicos e bioquímicos dentro dos intervalos mostrados abaixo:

   Valor do teste de laboratório necessário

   • Hemoglobina (Hb) ≥ 9,0 g/dL (sem transfusão prévia) ou ≥ 10,0 g/dL (transfusão nas últimas 4 semanas)
   • Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,5 x 10^9/L
   • Contagem de plaquetas ≥100 x 10^9/L
   • Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​x limite superior do normal (LSN)
   • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x LSN (ou ≤ 5 x LSN na presença de metástase hepática)

   Qualquer:

   • Depuração de creatinina calculada (usando a fórmula de Wright ou C&G) > 50 mL/min
   • INR ou PTT** ≤1,5 ​​x LSN

   • Albumina ≥ 80% do limite inferior do normal

     • **Os valores terapêuticos de INR (2,0-3,0) são aceitáveis ​​para confirmar a elegibilidade de pacientes que tomam varfarina concomitantemente
6. Idade 18 anos ou mais.
7. O consentimento deve ser dado para o uso de amostras de tumor arquivadas para todos os pacientes.
8. A doença deve ser avaliável ou mensurável usando os critérios RECIST v1.1.

Critério de exclusão:

1. A terapia anticancerígena sistêmica (com exceção da supressão hormonal ao longo da vida, como agentes do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH) no câncer de próstata) ou outro agente experimental durante as 4 semanas anteriores (6 semanas para nitrosureias, mitomicina-C) é não é permitido. O uso prévio de radioterapia é permitido, exceto quando houver grande volume de medula óssea irradiada ou quando a lesão irradiada for a única adequada para a mensurabilidade do RECIST.
2. Manifestações tóxicas contínuas de tratamentos anteriores (Grau 2 ou superior de acordo com NCI-CTCAE v4.02) com exceção de alopecia ou certas toxicidades de Grau 2, que na opinião do investigador e do Patrocinador não devem excluir o paciente - isso deve ser discutido caso a caso.
3. Metástases cerebrais sintomáticas ou compressão da medula espinhal.
4. Hipotensão basal significativa (<90 mmHg sistólica ou <50 mmHg diastólica).
5. Hipertensão não controlada (>160mmHg/100mmHg).
6. Pacientes com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50%. Um ecocardiograma (ECO) deve ser realizado em todos os pacientes.

7. Mulheres com potencial para engravidar3 (ou que já estejam grávidas ou amamentando). No entanto, os pacientes que atendem aos seguintes pontos são considerados elegíveis:

   • Ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo antes da inscrição e;
   • Concordar em usar duas formas de contracepção (uma forma eficaz mais um método de barreira) [contracepção hormonal oral, injetável ou implantada e preservativo; dispositivo intra-uterino e preservativo; diafragma com gel espermicida e preservativo] ou concordar com a abstinência sexual4, efetiva desde a primeira administração de LY3143921 hidratado, durante todo o estudo e por seis meses depois.

8. Pacientes do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar. No entanto, os pacientes que atendem aos seguintes pontos são considerados elegíveis:

   • Concordar em tomar medidas para não gerar filhos usando um método contraceptivo de barreira [preservativo mais espermicida] ou abstinência sexual4 efetiva desde a primeira administração de LY3143921 hidratado, durante todo o estudo e por seis meses depois.
   • Homens com parceiras em idade fértil também devem estar dispostos a garantir que sua parceira use um método contraceptivo eficaz durante o mesmo período, por exemplo, contracepção hormonal, dispositivo intra-uterino, diafragma com gel espermicida ou abstinência sexual.
   • Homens com parceiras grávidas ou lactantes devem ser aconselhados a usar método contraceptivo de barreira (por exemplo, preservativo mais gel espermicida) para evitar a exposição do feto ou recém-nascido.
9. Nenhuma cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes de o paciente receber o Ciclo 1 Dia-7 (para escalonamento de dose) ou C1 Dia 1 (para expansão de dose). Se uma pequena cirurgia tiver sido realizada dentro de 2 semanas do início do tratamento experimental, os pacientes devem ter se recuperado, e o patrocinador e o IC devem ser notificados sobre a natureza disso e concordar com a inclusão do paciente.
10. Com alto risco médico devido a doença sistêmica não maligna, incluindo infecção ativa descontrolada.
11. Conhecido por ser sorologicamente positivo para Hepatite B, Hepatite C ou Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (testes obrigatórios não necessários).

12. Doença cardiovascular significativa definida por:

    1. História de insuficiência cardíaca congestiva que requer terapia
    2. História de angina pectoris instável ou infarto do miocárdio até 6 meses antes da entrada no estudo
    3. Presença de valvopatia grave
    4. Presença de uma arritmia ventricular que requer tratamento
13. História passada de ulceração da córnea, síndrome do olho seco, glaucoma. Lentes de contato também devem ser evitadas durante a participação no estudo.
14. Qualquer outra condição que, na opinião do Investigador, não torne o paciente um bom candidato para o ensaio clínico.
15. É um participante ou planeja participar de outro ensaio clínico intervencionista, enquanto participa deste estudo de Fase I do hidrato LY3143921. A participação em um ensaio observacional ou ensaio clínico intervencionista que não envolva a administração de um IMP e que não represente uma carga inaceitável para o paciente na opinião do investigador e do consultor médico seria aceitável.