Испытание фазы I LY3143921 CR-UK

Критерии включения

1. Гистологически подтвержденные запущенные или метастатические солидные опухоли, не поддающиеся обычному лечению, или для которых не существует традиционной терапии или пациент отказывается от нее.

   Для фазы Ia (увеличение дозы): Обогащено для пациентов с опухолями, обычно связанными с мутацией p53 или потерей функции:

   1. Колоректальный рак (КРР)
   2. Серозный рак яичников высокой степени злокачественности (HGSOC)
   3. Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ, плоскоклеточный вариант)
   4. Плоскоклеточный рак пищевода
   5. Плоскоклеточный рак головы и шеи (отрицательный на ВПЧ)
   6. Уротелиальный рак
   7. Рак молочной железы (трижды негативный тип)
   8. Панкреатический рак

   Для фазы Ib (расширенные когорты): когорта 1: пациенты с метастатическим КРР; Когорта 2: пациенты с плоскоклеточным НМРЛ и Когорта 3: пациенты с солидными опухолями, обычно связанными с мутацией р53 или потерей функции (как описано выше для фазы 1а части исследования).

   • Согласие на получение образцов свежей биопсии опухоли до и после лечения как минимум у шести пациентов в расширенных когортах 1 и 3, необязательно для всех остальных пациентов.
   • Согласие на биопсию кожи до и после лечения
2. Продолжительность жизни не менее 12 недель.
3. Письменное (подписанное и датированное) информированное согласие и способность сотрудничать с лечением и последующим наблюдением.
4. Статус производительности Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 0 или 1

5. Гематологические и биохимические показатели в пределах, указанных ниже:

   Лабораторный тест Требуемое значение

   • Гемоглобин (Hb) ≥ 9,0 г/дл (без предшествующих переливаний) или ≥ 10,0 г/дл (переливания в течение последних 4 недель)
   • Абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5 x 10^9/л
   • Количество тромбоцитов ≥100 x 10^9/л
   • Билирубин сыворотки ≤1,5 ​​x верхняя граница нормы (ВГН)
   • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 х (ВГН) (или ≤ 5 х ВГН при наличии метастазов в печени)

   Либо:

   • Расчетный клиренс креатинина (по формуле Райта или C&G) > 50 мл/мин.
   • МНО или АЧТВ** ≤1,5 ​​x ВГН

   • Альбумин ≥ 80% нижней границы нормы

     • ** Терапевтические значения МНО (2,0–3,0) приемлемы для подтверждения соответствия критериям для пациентов, одновременно принимающих варфарин.
6. Возраст 18 лет и старше.
7. Согласие должно быть дано для использования архивных образцов опухолей для всех пациентов.
8. Заболевание должно поддаваться оценке или измерению с использованием критериев RECIST v1.1.

Критерий исключения:

1. Системная противораковая терапия (за исключением пожизненной гормональной супрессии, такой как препараты лютеинизирующего гормона-рилизинг-гормона (ЛГРГ) при раке предстательной железы) или другой исследуемый препарат в течение предшествующих 4 недель (6 недель для нитрозомочевины, Митомицин-С) не разрешено. Предшествующее использование лучевой терапии разрешено, за исключением случаев, когда был облучен большой объем костного мозга или когда облученное поражение является единственным, подходящим для измерения по RECIST.
2. Текущие токсические проявления предыдущего лечения (Степень 2 или выше в соответствии с NCI-CTCAE v4.02), за исключением алопеции или некоторых видов токсичности 2 степени, которые, по мнению исследователя и спонсора, не должны исключать пациента - их следует обсудить в каждом конкретном случае.
3. Симптоматические метастазы в головной мозг или сдавление спинного мозга.
4. Значительная исходная гипотензия (систолическое <90 мм рт.ст. или диастолическое <50 мм рт.ст.).
5. Неконтролируемая артериальная гипертензия (>160 мм рт.ст./100 мм рт.ст.).
6. Пациенты с известной фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <50%. Эхокардиограмма (ЭХО) должна быть выполнена у всех пациентов.

7. Женщины детородного возраста3 (или уже беременные или кормящие грудью). Тем не менее, те пациенты, которые соответствуют следующим пунктам, считаются подходящими:

   • иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке крови или моче до регистрации;
   • Согласитесь использовать две формы контрацепции (одна эффективная форма плюс барьерный метод) [пероральная, инъекционная или имплантированная гормональная контрацепция и презерватив; внутриматочная спираль и презерватив; диафрагму со спермицидным гелем и презервативом] или согласиться на половое воздержание4, эффективное с первого введения гидрата LY3143921, на протяжении всего испытания и в течение шести месяцев после него.

8. Пациенты мужского пола с партнерами детородного возраста. Тем не менее, те пациенты, которые соответствуют следующим пунктам, считаются подходящими:

   • Согласитесь принять меры, чтобы не иметь детей с помощью барьерного метода контрацепции [презерватив плюс спермицид] или полового воздержания4, действующего с первого введения гидрата LY3143921, на протяжении всего испытания и в течение шести месяцев после него.
   • Мужчины с партнершами детородного возраста также должны быть готовы к тому, чтобы их партнерша использовала эффективный метод контрацепции в течение той же продолжительности, например, гормональную контрацепцию, внутриматочную спираль, диафрагму со спермицидным гелем или половое воздержание.
   • Мужчинам, имеющим беременных или кормящих партнеров, следует рекомендовать использовать барьерные методы контрацепции (например, презерватив со спермицидным гелем) для предотвращения воздействия препарата на плод или новорожденного.
9. Никаких серьезных хирургических вмешательств в течение 4 недель до того, как пациент получит цикл 1, день-7 (для увеличения дозы) или C1, день 1 (для увеличения дозы). Если небольшая операция была выполнена в течение 2 недель после начала пробного лечения, то пациенты должны были выздороветь, и спонсор и КИ должны быть уведомлены о характере этого и согласиться на включение пациента.
10. С высоким медицинским риском из-за незлокачественного системного заболевания, включая активную неконтролируемую инфекцию.
11. Известны серологически положительные результаты на гепатит B, гепатит C или вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) (обязательное тестирование не требуется).

12. Серьезное сердечно-сосудистое заболевание, определяемое по:

    1. Застойная сердечная недостаточность в анамнезе, требующая терапии
    2. Нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда в анамнезе за 6 месяцев до включения в исследование
    3. Наличие тяжелых клапанных пороков сердца
    4. Наличие желудочковой аритмии, требующей лечения
13. В анамнезе изъязвление роговицы, синдром сухого глаза, глаукома. Контактные линзы также следует избегать во время участия в исследовании.
14. Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, не делает пациента подходящим кандидатом для клинического исследования.
15. Является участником или планирует участвовать в другом интервенционном клиническом исследовании, принимая участие в этом исследовании фазы I гидрата LY3143921. Участие в обсервационном исследовании или интервенционном клиническом исследовании, которое не связано с введением ИЛП и которое, по мнению исследователя и медицинского консультанта, не создаст неприемлемого бремени для пациента, будет приемлемым.