Un essai de phase I CR-UK de LY3143921

Critère d'intégration

1. Tumeurs solides avancées ou métastatiques histologiquement prouvées, réfractaires aux traitements conventionnels, ou pour lesquelles aucun traitement conventionnel n'existe ou est refusé par le patient.

   Pour la Phase Ia (augmentation de dose) : Enrichi pour les patients atteints de tumeurs fréquemment associées à une mutation p53 ou à une perte de fonction :

   1. Cancer colorectal (CCR)
   2. Cancer séreux de l'ovaire de haut grade (HGSOC)
   3. Cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC, variante épidermoïde)
   4. Carcinome épidermoïde de l'oesophage
   5. Carcinome épidermoïde de la tête et du cou (HPV négatif)
   6. Cancer urothélial
   7. Cancer du sein (type triple négatif)
   8. Cancer du pancréas

   Pour la Phase Ib (cohortes d'expansion) : Cohorte 1 : patients atteints de CCR métastatique ; Cohorte 2 : patients atteints de NSCLC épidermoïde et Cohorte 3 : patients atteints de tumeurs solides couramment associées à une mutation p53 ou à une perte de fonction (comme décrit ci-dessus pour la phase 1a de l'essai).

   • Consentement pour des échantillons de biopsie tumorale fraîche avant et après traitement chez au moins six patients dans les cohortes d'expansion 1 et 3, facultatif pour tous les autres patients.
   • Consentement pour la biopsie cutanée avant et après le traitement
2. Espérance de vie d'au moins 12 semaines.
3. Consentement éclairé écrit (signé et daté) et être capable de coopérer au traitement et au suivi.
4. Statut de performance de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) de 0 ou 1

5. Indices hématologiques et biochimiques dans les plages indiquées ci-dessous :

   Test de laboratoire Valeur requise

   • Hémoglobine (Hb) ≥ 9,0 g/dL (aucune transfusion antérieure) ou ≥ 10,0 g/dL (transfusion au cours des 4 dernières semaines)
   • Nombre absolu de neutrophiles ≥1,5 x 10^9/L
   • Numération plaquettaire ≥100 x 10^9/L
   • Bilirubine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN)
   • Alanine amino-transférase (ALT) et aspartate amino-transférase (AST) ≤ 2,5 x (LSN) (ou ≤ 5 x LSN en présence de métastases hépatiques)

   Soit:

   • Clairance de la créatinine calculée (à l'aide de la formule Wright ou C&G) > 50 mL/min
   • INR ou PTT** ≤1,5 ​​x LSN

   • Albumine ≥ 80% de la limite inférieure de la normale

     • **Les valeurs d'INR thérapeutiques (2,0-3,0) sont acceptables pour confirmer l'éligibilité des patients qui prennent de la warfarine en concomitance
6. 18 ans ou plus.
7. Le consentement doit être donné pour l'utilisation d'échantillons tumoraux archivés pour tous les patients.
8. La maladie doit être évaluable ou mesurable à l'aide des critères RECIST v1.1.

Critère d'exclusion:

1. Un traitement anticancéreux systémique (à l'exception de la suppression hormonale à vie telle que les agents de libération de l'hormone lutéinisante (LHRH) dans le cancer de la prostate) ou un autre agent expérimental au cours des 4 semaines précédentes (6 semaines pour les nitrosurées, la mitomycine-C) est pas permis. L'utilisation antérieure de la radiothérapie est autorisée sauf si un volume important de moelle osseuse a été irradié ou si la lésion irradiée est la seule appropriée pour la mesurabilité RECIST.
2. Manifestations toxiques continues de traitements antérieurs (grade 2 ou supérieur selon NCI-CTCAE v4.02) à l'exception de l'alopécie ou de certaines toxicités de grade 2, qui, de l'avis de l'investigateur et du promoteur, ne doivent pas exclure le patient - celles-ci doivent être discutées au cas par cas.
3. Métastases cérébrales symptomatiques ou compression de la moelle épinière.
4. Hypotension initiale significative (<90 mmgHg systolique ou <50 mmHg diastolique).
5. Hypertension non contrôlée (>160 mmHg/100 mmHg).
6. Patients avec une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) connue <50 %. Une échocardiographie (ECHO) doit être réalisée chez tous les patients.

7. Femmes en âge de procréer3 (ou déjà enceintes ou allaitantes). Cependant, les patients qui répondent aux points suivants sont considérés comme éligibles :

   • Avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif avant l'inscription et ;
   • Accepter d'utiliser deux formes de contraception (une forme efficace plus une méthode barrière) [contraception hormonale orale, injectée ou implantée et préservatif ; dispositif intra-utérin et préservatif; diaphragme avec gel spermicide et préservatif] ou accepter une abstinence sexuelle4, effective dès la première administration de LY3143921 hydraté, pendant toute la durée de l'essai et pendant les six mois suivants.

8. Patients de sexe masculin avec des partenaires en âge de procréer. Cependant, les patients qui répondent aux points suivants sont considérés comme éligibles :

   • S'engager à prendre des mesures pour ne pas engendrer d'enfants en utilisant une méthode de contraception barrière [préservatif plus spermicide] ou à l'abstinence sexuelle4 effective dès la première administration de LY3143921 hydraté, tout au long de l'essai et pendant six mois après.
   • Les hommes ayant des partenaires en âge de procréer doivent également être disposés à s'assurer que leur partenaire utilise une méthode de contraception efficace pendant la même durée, par exemple, contraception hormonale, dispositif intra-utérin, diaphragme avec gel spermicide ou abstinence sexuelle.
   • Il faut conseiller aux hommes ayant des partenaires enceintes ou allaitantes d'utiliser une méthode contraceptive de barrière (par exemple, préservatif plus gel spermicide) pour éviter l'exposition du fœtus ou du nouveau-né.
9. Aucune intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant le cycle 1 Jour-7 (pour l'augmentation de la dose) ou C1 Jour 1 (pour l'augmentation de la dose). Si une intervention chirurgicale mineure a été effectuée dans les 2 semaines suivant le début du traitement d'essai, les patients doivent avoir récupéré, et le promoteur et l'IC doivent être informés de la nature de celle-ci et accepter l'inclusion du patient.
10. Présente un risque médical élevé en raison d'une maladie systémique non maligne, y compris une infection active non contrôlée.
11. Connu pour être sérologiquement positif pour l'hépatite B, l'hépatite C ou le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (test obligatoire non requis).

12. Maladie cardiovasculaire grave telle que définie par :

    1. Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive nécessitant un traitement
    2. Antécédents d'angine de poitrine instable ou d'infarctus du myocarde jusqu'à 6 mois avant l'entrée à l'essai
    3. Présence d'une cardiopathie valvulaire sévère
    4. Présence d'une arythmie ventriculaire nécessitant un traitement
13. Antécédents d'ulcération cornéenne, syndrome de l'œil sec, glaucome. Les lentilles de contact doivent également être évitées pendant la participation à l'essai.
14. Toute autre condition qui, de l'avis de l'investigateur, ne ferait pas du patient un bon candidat pour l'essai clinique.
15. Participe ou envisage de participer à un autre essai clinique interventionnel, tout en prenant part à cette étude de phase I sur l'hydrate LY3143921. La participation à un essai observationnel ou à un essai clinique interventionnel qui n'implique pas l'administration d'un IMP et qui n'imposerait pas un fardeau inacceptable au patient de l'avis de l'investigateur et du conseiller médical serait acceptable.