En CR-UK fase I-forsøk av LY3143921

Inklusjonskriterier

1. Histologisk påvist avanserte eller metastatiske solide svulster, refraktære mot konvensjonell behandling, eller som ingen konvensjonell behandling eksisterer for eller som avvises av pasienten.

   For fase Ia (doseeskalering): Beriket for pasienter med svulster som ofte er assosiert med p53-mutasjon eller funksjonstap:

   1. Kolorektal kreft (CRC)
   2. Høygradig serøs eggstokkreft (HGSOC)
   3. Ikke-småcellet lungekreft (NSCLC, plateepitelvariant)
   4. Plateepitelkarsinom i spiserøret
   5. Plateepitelkarsinom i hode og nakke (HPV-negativ)
   6. Urothelial kreft
   7. Brystkreft (trippel negativ type)
   8. Bukspyttkjertelkreft

   For fase Ib (ekspansjonskohorter): Kohort 1: pasienter med metastatisk CRC; Kohort 2: pasienter med squamous NSCLC og kohort 3: pasienter med solide svulster som ofte er assosiert med p53-mutasjon eller tap av funksjon (som beskrevet ovenfor for fase 1a-delen av studien).

   • Samtykke for for- og etterbehandling ferske tumorbiopsiprøver hos minimum seks pasienter i ekspansjonskohort 1 og 3, valgfritt for alle andre pasienter.
   • Samtykke til hudpunchbiopsi før og etter behandling
2. Forventet levealder på minst 12 uker.
3. Skriftlig (signert og datert) informert samtykke og være i stand til å samarbeide om behandling og oppfølging.
4. Verdens helseorganisasjon (WHO) prestasjonsstatus på 0 eller 1

5. Hematologiske og biokjemiske indekser innenfor områdene vist nedenfor:

   Laboratorietestverdi kreves

   • Hemoglobin (Hb) ≥ 9,0 g/dL (ingen tidligere transfusjon) eller ≥ 10,0 g/dL (transfusjon innen de siste 4 ukene)
   • Absolutt nøytrofiltall ≥1,5 x 10^9/L
   • Blodplateantall ≥100 x 10^9/L
   • Serumbilirubin ≤1,5 ​​x øvre normalgrense (ULN)
   • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x (ULN) (eller ≤5 x ULN i nærvær av levermetastaser)

   Enten:

   • Beregnet kreatininclearance (ved bruk av Wright- eller C&G-formelen) > 50 ml/min.
   • INR eller PTT** ≤1,5 ​​x ULN

   • Albumin ≥ 80 % av nedre normalgrense

     • ** Terapeutiske INR-verdier (2,0-3,0) er akseptable for å bekrefte kvalifisering for pasienter som samtidig tar warfarin
6. Alder 18 år eller over.
7. Det skal gis samtykke til bruk av arkiverte tumorprøver for alle pasienter.
8. Sykdommen må enten være evaluerbar eller målbar ved å bruke RECIST v1.1-kriterier.

Ekskluderingskriterier:

1. Systemisk anti-kreftbehandling (med unntak av livslang hormonundertrykkelse som luteiniserende hormonfrigjørende hormon (LHRH) midler ved prostatakreft) eller et annet undersøkelsesmiddel i løpet av de foregående 4 ukene (6 uker for nitrosurea, Mitomycin-C) er ikke tillatt. Tidligere bruk av strålebehandling er tillatt unntatt der det har vært bestrålet et stort volum benmarg eller hvor den bestrålte lesjonen er den eneste som er egnet for RECIST-målbarhet.
2. Pågående toksiske manifestasjoner av tidligere behandlinger (grad 2 eller høyere i henhold til NCI-CTCAE v4.02) med unntak av alopecia eller visse grad 2 toksisiteter, som etter utrederens og sponsorens oppfatning ikke bør utelukke pasienten - disse bør diskuteres fra sak til sak.
3. Symptomatiske hjernemetastaser eller ryggmargskompresjon.
4. Signifikant hypotensjon ved baseline (<90 mmgHg systolisk eller <50 mmHg diastolisk).
5. Ukontrollert hypertensjon (>160mmHg/100mmHg).
6. Pasienter med en kjent venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) <50 %. Et ekkokardiogram (ECHO) må utføres hos alle pasienter.

7. Kvinner i fertil alder3 (eller er allerede gravide eller ammende). Imidlertid anses de pasientene som oppfyller følgende punkter som kvalifisert:

   • Ha en negativ serum- eller uringraviditetstest før påmelding og;
   • Godta å bruke to former for prevensjon (en effektiv form pluss en barrieremetode) [oral, injisert eller implantert hormonell prevensjon og kondom; intrauterin enhet og kondom; diafragma med sæddrepende gel og kondom] eller godta seksuell avholdenhet4, effektiv fra første administrasjon av LY3143921-hydrat, gjennom hele forsøket og i seks måneder etterpå.

8. Mannlige pasienter med partnere i fruktbar alder. Imidlertid anses de pasientene som oppfyller følgende punkter som kvalifisert:

   • Godta å iverksette tiltak for ikke å far barn ved å bruke en barrieremetode for prevensjon [kondom pluss sæddrepende middel] eller til seksuell avholdenhet4 effektiv fra første administrasjon av LY3143921 hydrat, gjennom hele forsøket og i seks måneder etterpå.
   • Menn med partnere i fruktbar alder må også være villige til å sørge for at partneren bruker en effektiv prevensjonsmetode for samme varighet, for eksempel hormonell prevensjon, intrauterin enhet, diafragma med sæddrepende gel eller seksuell avholdenhet.
   • Menn med gravide eller ammende partnere må rådes til å bruke barrieremetodeprevensjon (for eksempel kondom pluss sæddrepende gel) for å forhindre eksponering av fosteret eller nyfødt.
9. Ingen større operasjon innen 4 uker før pasienten fikk syklus 1 dag-7 (for doseøkning) eller C1 dag1 (for doseutvidelse). Hvis mindre kirurgi har blitt utført innen 2 uker etter oppstart av prøvebehandling, må pasientene ha blitt friske, og sponsoren og CI bør varsles om arten av dette og godta pasientinkludering.
10. Med høy medisinsk risiko på grunn av ikke-malign systemisk sykdom inkludert aktiv ukontrollert infeksjon.
11. Kjent for å være serologisk positiv for hepatitt B, hepatitt C eller humant immunsviktvirus (HIV) (obligatorisk testing ikke nødvendig).

12. Betydelig kardiovaskulær sykdom som definert av:

    1. Historie om kongestiv hjertesvikt som krever behandling
    2. Anamnese med ustabil angina pectoris eller hjerteinfarkt opptil 6 måneder før prøvestart
    3. Tilstedeværelse av alvorlig hjerteklaffsykdom
    4. Tilstedeværelse av en ventrikulær arytmi som krever behandling
13. Tidligere historie med sår på hornhinnen, tørre øyne syndrom, glaukom. Kontaktlinser bør også unngås under deltakelse i forsøket.
14. Enhver annen tilstand som etter etterforskerens mening ikke ville gjøre pasienten til en god kandidat for den kliniske utprøvingen.
15. Er en deltaker eller planlegger å delta i en annen intervensjonell klinisk studie, mens du deltar i denne fase I-studien av LY3143921 hydrat. Deltakelse i en observasjonsstudie eller intervensjonell klinisk studie som ikke involverer administrering av en IMP og som ikke vil legge en uakseptabel belastning på pasienten etter etterforskeren og medisinsk rådgivers oppfatning, vil være akseptabelt.