Eine prospektive multizentrische klinische PALG-Studie zum Vergleich der Wirksamkeit von zwei Standard-Induktionstherapien (DA-90 vs. DAC) und zwei Standard-Salvage-Therapien (FLAG-IDA vs. CLAG-M) bei AML-Patienten ≤ 60 Jahre (PALG-AML1/2016)

Die erfolgreiche Behandlung der akuten myeloischen Leukämie (AML) hängt von der Fähigkeit ab, eine vollständige Remission (CR) zu erreichen und einen Rückfall zu verhindern. Beide können durch die Wirksamkeit einer Induktionschemotherapie beeinflusst werden. Der Goldstandard für die Behandlung seit 1982 ist DA, ein Regime von drei Tagen Daunorubicin (DNR) und sieben Tagen Cytarabin (Ara-C), das bei 50 bis 75 % der Patienten zu einer vollständigen Remission führt; dies wird typischerweise intravenös verabreicht, wobei Daunorubicin in einer Dosis von 45 mg pro Quadratmeter Körperoberfläche täglich für drei Tage und Cytarabin in einer Dosis von 100 mg pro Quadratmeter täglich für sieben Tage verabreicht wird. Weder die Substitution von DNR durch ein anderes Anthracyclin noch die Zugabe von Thioguanin oder Etoposid verbesserten nachweislich das Ergebnis. Kürzlich wurde nachgewiesen, dass hochdosiertes Daunorubicin (90 mg/m2) in der Induktion (DA-90) zu einer höheren Rate an vollständiger Remission führte (70,6 % vs. 57,3 %, P < 0,001) und verbessertes Gesamtüberleben (Median, 23,7 vs. 15,7 Monate; P = 0,003) ohne Zunahme schwerwiegender unerwünschter Ereignisse im Vergleich zur Standarddosis des Medikaments.

Eine alternative Methode zur Intensivierung der Induktionsbehandlung ist die Zugabe des Purin-Analogons Cladribin. Es wurde gezeigt, dass Cladribin die zelluläre Aufnahme von Ara-C und die Akkumulation von Ara-CTP in leukämischen Blasten um 50 % bis 65 % erhöht und eine direkte antileukämische Aktivität aufweist, die auf dem Einbau von Metaboliten in die DNA proliferierender Zellen basiert. In zwei randomisierten Studien der Polish Adult Leukemia Group (PALG) zeigten die Prüfärzte, dass die Kombination von Cladribin mit DNR (60 mg/m2) und Ara-C (DAC) im Vergleich zu einer einzigen Induktionstherapie zu einer signifikant erhöhten CR-Rate führte mit der Standard-Zwei-Drogen-Induktion (DA-60). Es wurde festgestellt, dass der DAC-Arm einen Überlebensvorteil gegenüber dem DA-60-Arm für Patienten im Alter von 50 Jahren oder älter (P = 0,005), Patienten mit einer anfänglichen Leukozytenzahl von über 50 g / l (P < 0,03) hat. und diejenigen mit einem ungünstigen Karyotyp (P < 0,03). Beide Induktionsprotokolle haben die gleiche Empfehlungsstufe des National Cancer Comprehensive Network (NCCN) für den routinemäßigen Gebrauch (Stufe I) und werden üblicherweise zur Behandlung von neu diagnostizierter AML in Polen verwendet.

Da noch kein randomisierter Vergleich dieser beiden Standardprotokolle durchgeführt wurde, besteht das Ziel der vorgeschlagenen Studie darin, die Wirksamkeit dieser beiden Standard-Induktionsprotokolle in Bezug auf das Erreichen von CR, die frühe Leukämie-Eliminierung (am Tag sieben, nach der Induktion) und zu vergleichen Remissionsqualität gemessen am minimalen Resterkrankungsniveau. Zusätzlich werden das Gesamtüberleben (OS), das ereignisfreie Überleben (EFS) und das krankheitsfreie Überleben (DFS) analysiert. Es ist auch beabsichtigt, die hämatologische und nicht-hämatologische Toxizität beider Schemata zu vergleichen.

Bei jüngeren Erwachsenen mit AML, die mit einer Standard-Induktionschemotherapie behandelt werden, erreichen jedoch 20–35 % keine CR und bei 50–70 % mit CR ist ein Rückfall innerhalb von drei Jahren zu erwarten. Patienten mit primär refraktärer Erkrankung und mit Rückfällen nach CR1 haben ein signifikant schlechteres Ergebnis. Die optimale Strategie zum Zeitpunkt eines Rückfalls oder für Patienten mit refraktärer Erkrankung bleibt ungewiss. Eine allogene Transplantation kann für eine Minderheit von Patienten, die eine zweite CR (2CR) erreichen und für die ein geeigneter Spender verfügbar ist, kurativ sein. Bei der Mehrzahl der Patienten wird eine zusätzliche Chemotherapie in der Hoffnung auf eine Remission verabreicht. Die meisten Salvage-Therapien verwenden hohe oder mittlere Dosen von Arabinosid-Cytosin (Ara-C) in Kombination mit anderen Wirkstoffen, um die Resistenz in Leukämiezellen zu überwinden. Frühere Studien haben gezeigt, dass eine Kombination des Purin-Analogons Fludarabin (FA) und Cytosinarabinosid (Ara-C) die Akkumulation von Ara-C-5'-Triphosphat (Ara-CTP) erhöht, das für die zytotoxische Wirkung in Leukämieblasten verantwortlich ist. Diese Kombination von FA plus Ara-C wurde ursprünglich bei refraktären und rezidivierten AML-Patienten mit zufriedenstellenden Ergebnissen untersucht. Es ist auch wahrscheinlich, dass diese Ergebnisse durch die Zugabe von Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (G-CSF) verbessert werden können. Eine solche Kombination aus FA, Ara-C, Idarubicin und G-CSF (das FLAG-IDA-Schema) wurde bei der Behandlung von refraktärer und rezidivierender AML und myelodysplastischen Syndromen (MDS) mit schlechter Prognose mit CR-Raten zwischen 30-80 verwendet % gemeldet. Jüngste Studien haben gezeigt, dass ein anderes Purin-Analogon, Cladribin (2-CdA), ebenfalls in der Lage ist, die Akkumulation von Ara-CTP in leukämischen Blasten zu verstärken, und dass die Kombination von 2-Cda mit Ara-C eine synergistische Wirkung auf die Hemmung der Proliferation myeloischer Leukämiezellen zeigte B. Induktion von Apoptose, und auf Störung des mitochondrialen Membranpotentials.

Zwei frühere PALG-Studien haben bestätigt, dass das CLAG-M-Regime (eine Kombination aus Cladribin, Ara-C, G-CSF und Mitoxantron) bei Patienten mit refraktärer/rezidivierter AML eine hohe Wirksamkeit und geringe Toxizität aufweist. Dieses Salvage-Regime war besonders wirksam in einer Subgruppe mit sehr geringem Risiko mit primärer Refraktärität, frühem Rückfall oder Rückfall nach Stammzelltransplantation. Beide Salvage-Protokolle, CLAG-M und FLAG-Ida, werden häufig bei der Behandlung von rezidivierter/refraktärer AML eingesetzt und haben beide die höchste Stufe der NCCN-Empfehlung. Allerdings müssen diese beiden Standard-Salvage-Protokolle noch im Rahmen einer randomisierten Studie untersucht werden. Daher ist das Ziel dieser Studie, die Wirksamkeit dieser beiden Standard-Reinduktionsprotokolle (CLAG-M vs. FLAG-IDA) in Bezug auf das Erreichen von CR und die Qualität der Remission, gemessen am minimalen Resterkrankungsniveau, zu vergleichen. Zusätzlich werden das Gesamtüberleben (OS), das ereignisfreie Überleben (EFS) und das krankheitsfreie Überleben (DFS) analysiert. Die Studie wird auch die hämatologische und nicht-hämatologische Toxizität beider Regime vergleichen.

Die Studie umfasst neu diagnostizierte AML-Patienten, die nicht an akuter Promyelozytenleukämie leiden; im Alter von 18-60 Jahren, die für eine Standard-Induktions-Chemotherapie in Frage kommen. Die Patienten werden randomisiert einem Standardinduktionsregime (DAC oder DA-90) zugeteilt. Am siebten Tag nach Abschluss der Induktion wird eine Knochenmarkpunktion mit MRD durchgeführt, um das Ansprechen auf die Behandlung frühzeitig zu beurteilen. Patienten ohne Knochenmarksblastenreduktion unter 10 % am siebten Tag nach der Induktion erhalten einen zweiten frühen Induktionszyklus. Patienten, die nach zwei Induktionszyklen keine CR erreichen, werden randomisiert einem der Standard-Rettungsschemata (FLAG-IDA oder CLAG-M) zugeteilt. Die Behandlungsintensität nach der Remission wird basierend auf zytogenetischen und molekularen Risikofaktoren bei Diagnose und AML-Biologie (sekundäre AML, therapiebedingte AML) an die Risikogruppe angepasst. Patienten mit einem geringen Rückfallrisiko werden einer Konsolidierung mit drei hochdosierten Ara-C-Zyklen (HiDAC) oder zwei HiDAC-Zyklen mit anschließender autologer Stammzelltransplantation zugeteilt. Patienten mit mittlerem oder hohem Risiko werden für eine allogene Stammzelltransplantation überwiesen, wenn sie einen passenden Spender haben. Bis zur Transplantation wird die Konsolidierung mit HiDAC fortgesetzt.

Der primäre Endpunkt der Studie ist die CR-Rate nach einem und zwei Einführungskursen. Die sekundären Endpunkte sind die Qualität der CR (MRD), OS, DFS, PFS, CR-Rate nach Salvage-Schema.

Es ist geplant, 582 Patienten mit neu diagnostizierter AML einzuschließen. Dadurch kann ein Unterschied von 10 % in der CR-Rate zwischen DAC- und DA-90-Induktionsregimen mit einer Aussagekraft von 80 % und einem Signifikanzniveau von 0,05 bestätigt werden.

Die Studie umfasst weder experimentelle Medikamente noch Verfahren, die nicht zum Behandlungsstandard für AML gehören.