Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Проспективное многоцентровое клиническое исследование PALG для сравнения эффективности двух стандартных индукционных терапий (DA-90 против DAC) и двух стандартных режимов спасения (FLAG-IDA против CLAG-M) у пациентов с ОМЛ в возрасте ≤ 60 лет (PALG-AML1/2016)

30 сентября 2021 г. обновлено: Agnieszka Wierzbowska, Polish Adult Leukemia Group
В исследование будут включены пациенты с впервые выявленным ОМЛ, не страдающие острым промиелоцитарным лейкозом; в возрасте 18-60 лет, которым показана стандартная индукционная химиотерапия. Пациенты будут рандомизированы для получения одного стандартного режима индукции (DAC или DA-90). На седьмой день после завершения индукции будет выполнена аспирация костного мозга с MRD для ранней оценки ответа на лечение. Пациентам без снижения количества бластов в костном мозге ниже 10% на седьмой день после индукции будет назначен второй курс ранней индукции. Пациенты, у которых не достигается CR после двух индукционных курсов, будут рандомизированы в одну из стандартных схем спасения (FLAG-IDA или CLAG-M). Интенсивность лечения в постремиссии будет скорректирована с учетом группы риска на основании цитогенетических и молекулярных факторов риска при постановке диагноза и биологии ОМЛ (вторичный ОМЛ, ОМЛ, связанный с терапией). Пациенты с низким риском рецидива будут распределены на консолидацию с тремя курсами высоких доз Ara-C (HiDAC) или двумя курсами HiDAC с последующей трансплантацией аутологичных стволовых клеток. Пациенты с промежуточным или высоким риском будут направлены на аллогенную трансплантацию стволовых клеток, если у них есть подходящий донор. До трансплантации будет продолжена консолидация с HiDAC.

Обзор исследования

Статус

Рекрутинг

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Успешное лечение острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) зависит от способности достичь полной ремиссии (ПР) и предотвратить рецидив. Оба могут зависеть от эффективности индукционной химиотерапии. Золотым стандартом лечения с 1982 г. является DA, трехдневная схема даунорубицина (DNR) и семидневного цитарабина (Ara-C), которая приводит к полной ремиссии у 50–75% пациентов; обычно его вводят внутривенно, при этом даунорубицин вводят в дозе 45 мг на квадратный метр площади поверхности тела ежедневно в течение трех дней, а цитарабин вводят в дозе 100 мг на квадратный метр площади поверхности тела ежедневно в течение семи дней. Ни замена DNR другим антрациклином, ни добавление тиогуанина или этопозида не улучшают исход. Недавно было доказано, что высокие дозы даунорубицина (90 мг/м2) при индукции (DA-90) приводили к более высокой частоте полной ремиссии (70,6% против 57,3%, P<0,001) и улучшение общей выживаемости (медиана 23,7 против 15,7 мес; P = 0,003) без увеличения частоты серьезных нежелательных явлений по сравнению со стандартной дозой препарата.

Альтернативным методом интенсификации индукционного лечения является добавление аналога пурина кладрибина. Было показано, что кладрибин увеличивает клеточное поглощение Ara-C и накопление Ara-CTP в лейкемических бластах на 50-65% и обладает прямой противолейкозной активностью, основанной на включении метаболитов в ДНК пролиферирующих клеток. В двух рандомизированных исследованиях, проведенных Польской группой по борьбе с лейкемией у взрослых (PALG), исследователи продемонстрировали, что комбинация кладрибина с DNR (60 мг/м2) и Ara-C (DAC) приводила к значительному увеличению частоты полных ремиссий после однократного курса индукции по сравнению с со стандартной индукцией двумя препаратами (DA-60). Было обнаружено, что группа DAC имеет преимущество в выживаемости по сравнению с группой DA-60 для пациентов в возрасте 50 лет и старше (P = 0,005), пациентов с исходным количеством лейкоцитов выше 50G/L (P <0,03), и с неблагоприятным кариотипом (P < 0,03). Оба индукционных протокола имеют одинаковый уровень рекомендаций Национальной комплексной онкологической сети (NCCN) для рутинного использования (уровень I) и обычно используются для лечения впервые диагностированного ОМЛ в Польше.

Поскольку рандомизированное сравнение этих двух стандартных протоколов еще не проводилось, цель предлагаемого исследования состоит в том, чтобы сравнить эффективность этих двух стандартных протоколов индукции с точки зрения достижения полного ответа, ранней элиминации лейкемии (на седьмой день после индукции) и качество ремиссии, измеряемое минимальным уровнем остаточной болезни. Кроме того, будут проанализированы общая выживаемость (ОВ), бессобытийная выживаемость (EFS) и безрецидивная выживаемость (DFS). Также предполагается сравнить гематологическую и негематологическую токсичность обоих режимов.

Однако у молодых взрослых с ОМЛ, получающих стандартную индукционную химиотерапию, у 20-35% не достигается ПР, а у 50-70% с ПР можно ожидать рецидива в течение трех лет. Пациенты с первично-резистентным заболеванием и с рецидивами после CR1 имеют значительно худший исход. Оптимальная стратегия во время рецидива или для пациентов с рефрактерным заболеванием остается неопределенной. Аллогенная трансплантация может быть излечивающей для меньшинства пациентов, достигших второго CR (2 CR) и для которых доступен подходящий донор. Большинству пациентов назначают дополнительную химиотерапию в надежде на достижение ремиссии. В большинстве спасательных терапий используются высокие или средние дозы арабинозида цитозина (Ara-C) в сочетании с другими агентами для преодоления резистентности лейкемических клеток. Предыдущие исследования показали, что комбинация пуринового аналога флударабина (FA) и цитозинарабинозида (Ara-C) увеличивает накопление Ara-C-5'-трифосфата (Ara-CTP), ответственного за цитотоксический эффект в лейкемических бластах. Эта комбинация FA плюс Ara-C была первоначально исследована у пациентов с рефрактерным и рецидивирующим ОМЛ с удовлетворительными результатами. Также вероятно, что эти результаты могут быть улучшены путем добавления гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF). Такая комбинация FA, Ara-C, идарубицина и G-CSF (схема FLAG-IDA) использовалась для лечения рефрактерного и рецидивирующего ОМЛ и миелодиспластического синдрома с плохим прогнозом (МДС) с частотой полного ответа от 30 до 80. % сообщается. Недавние исследования показали, что другой аналог пурина, кладрибин (2-CdA), также способен усиливать накопление Ara-CTP в лейкемических бластах и ​​что комбинация 2-Cda с Ara-C оказывает синергетическое действие на ингибирование пролиферации миелоидных лейкозных клеток. , индукция апоптоза и нарушение потенциала митохондриальной мембраны.

Два предыдущих исследования PALG подтвердили, что режим CLAG-M (комбинация кладрибина, Ara-C, G-CSF и митоксантрона) обладает высокой эффективностью и низкой токсичностью у пациентов с рефрактерным/рецидивирующим ОМЛ. Этот режим спасения был особенно эффективен в подгруппе очень низкого риска с первичной рефрактерностью, ранним рецидивом или рецидивом после трансплантации стволовых клеток. Оба протокола спасения, CLAG-M и FLAG-Ida, широко используются при лечении рецидивирующего/рефрактерного ОМЛ, и оба имеют самый высокий уровень рекомендаций NCCN. Однако эти два стандартных протокола спасения еще предстоит изучить в рамках какого-либо рандомизированного исследования. Таким образом, целью данного исследования является сравнение эффективности этих двух стандартных протоколов реиндукции (CLAG-M против FLAG-IDA) с точки зрения достижения полного ответа и качества ремиссии, измеряемой минимальным уровнем остаточного заболевания. Кроме того, будут проанализированы общая выживаемость (ОВ), бессобытийная выживаемость (EFS) и безрецидивная выживаемость (DFS). В исследовании также будет сравниваться гематологическая и негематологическая токсичность обоих режимов.

В исследование будут включены пациенты с впервые выявленным ОМЛ, не страдающие острым промиелоцитарным лейкозом; в возрасте 18-60 лет, которым показана стандартная индукционная химиотерапия. Пациенты будут рандомизированы для получения одного стандартного режима индукции (DAC или DA-90). На седьмой день после завершения индукции будет выполнена аспирация костного мозга с MRD для ранней оценки ответа на лечение. Пациентам без снижения количества бластов в костном мозге ниже 10% на седьмой день после индукции будет назначен второй курс ранней индукции. Пациенты, у которых не достигается CR после двух индукционных курсов, будут рандомизированы в одну из стандартных схем спасения (FLAG-IDA или CLAG-M). Интенсивность лечения в постремиссии будет скорректирована с учетом группы риска на основании цитогенетических и молекулярных факторов риска при постановке диагноза и биологии ОМЛ (вторичный ОМЛ, ОМЛ, связанный с терапией). Пациенты с низким риском рецидива будут распределены на консолидацию с тремя курсами высоких доз Ara-C (HiDAC) или двумя курсами HiDAC с последующей трансплантацией аутологичных стволовых клеток. Пациенты с промежуточным или высоким риском будут направлены на аллогенную трансплантацию стволовых клеток, если у них есть подходящий донор. До трансплантации будет продолжена консолидация с HiDAC.

Первичной конечной точкой исследования является частота ПО после одного и двух вводных курсов. Вторичными конечными точками являются качество CR (MRD), OS, DFS, PFS, частота CR после режима спасения.

Планируется включить 582 пациента с впервые выявленным ОМЛ. Это позволит подтвердить 10-процентную разницу в частоте CR между схемами индукции DAC и DA-90 с мощностью 80 % и уровнем значимости 0,05.

В исследование не включены ни экспериментальные препараты, ни процедуры, которые не являются стандартом лечения ОМЛ.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Ожидаемый)

582

Фаза

  • Фаза 3

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Контакты исследования

  • Имя: Agnieszka Wierzbowska, Prof.
  • Номер телефона: +48426895191
  • Электронная почта: agawierzbowska@wp.pl

Места учебы

  • Польша
      • Białystok, Польша, 15-276
        • Рекрутинг
        • Medical University of Bialystok Clinical Hospital
        • Контакт:
          • Jarosław Piszcz, Dr
      • Brzozów, Польша, 36-200
        • Рекрутинг
        • Markiewicz Memorial Oncology Center Brzozow
        • Контакт:
          • Andrzej Pluta, Dr
      • Gdańsk, Польша, 80-210
        • Рекрутинг
        • University Clinical Centre in Gdansk
        • Контакт:
          • Maria Bieniaszewska, Dr
      • Kielce, Польша, 25-001
        • Рекрутинг
        • Holycross Cancer Center
        • Контакт:
          • Marzena Wątek, Dr
      • Kraków, Польша, 30-001
        • Рекрутинг
        • Ludwik Rydygier Memorial Specialized Hospital
        • Контакт:
          • Małgorzata Raźny, Dr
      • Legnica, Польша, 59-220
        • Рекрутинг
        • Regional Specialised Hospital in Legnica
        • Контакт:
          • Jadwiga Hołojda
      • Lublin, Польша, 20-001
        • Рекрутинг
        • Independent Public University Hospital No. 1 in Lublin
        • Контакт:
          • Marek Hus, Prof.
      • Poznań, Польша, 60-355
        • Рекрутинг
        • Clinical Hospital at the Karol Marcinkowski Medical University in Poznan
        • Контакт:
          • MAciej Kaźmierczak, Dr
      • Łódź, Польша, 93-513
        • Рекрутинг
        • Copernicus Memorial Hospital in Lodz Comprehensive Cancer Center and Traumatology
        • Контакт:
          • Agnieszka Wierzbowska, Prof.
          • Номер телефона: +48426895191
          • Электронная почта: agawierzbowska@wp.pl
  • Соединенные Штаты
    • New York
      • New York, New York, Соединенные Штаты, 10021
        • Рекрутинг
        • Weill Cornell Medicine
        • Контакт:
          • Gail Roboz, Prof.
        • Главный следователь:
          • Gail Roboz, Prof.

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

От 18 лет до 60 лет (Взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

Критерии включения:

  1. Диагностика острого миелоидного лейкоза (≥20% бластов в костном мозге)

  2. Ранее не леченный ОМЛ

    • ОМЛ de novo
    • ОМЛ, вторичный по отношению к миелодиспластическим синдромам (МДС)
    • ОМЛ вторичен по отношению к используемым методам лечения или агентам, которые могут вызвать лейкемию (например, облучение, алкилирующие препараты, ингибиторы топоизомеразы II) с первичной опухолью в стадии ремиссии в течение как минимум 2 лет.
  3. Возраст ≥ 18 лет и ≤60 лет на момент подписания письменной формы согласия

  4. Клиническое состояние, позволяющее провести индукционную терапию

    • Общее состояние по шкале ECOG ≤ 2 (Приложение 1)
    • Индекс сопутствующих заболеваний, HCT-CI ≤ 3, по Sorror et al. (43) (Приложение 2)

  5. Нормальная функция печени и почек определяется как:

    • Билирубин ≤1,5 ​​верхней границы нормы
    • ALT ≤2,5 x верхней границы нормального диапазона
    • АСТ ≤2,5 x верхней границы нормального диапазона
    • Креатинин ≤1,5 ​​верхней границы нормы
  6. Отрицательный результат теста на беременность у женщин репродуктивного возраста или у женщин после наступления менопаузы
  7. Пациент понял и подписал форму информированного согласия (Приложение 3)
  8. Пациент дал согласие соблюдать запланированные посещения в исследовании и остальные требования протокола.

Критерий исключения:

  1. Диагноз или подозрение на острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ)
  2. Отсутствие согласия на участие в исследовании
  3. Активное раковое заболевание, отличное от ОМЛ (за исключением базальноклеточной карциномы кожи)
  4. Диагноз нестабильной стенокардии, значительной сердечной аритмии или застойной сердечной недостаточности III или IV класса в соответствии с функциональной классификацией Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)
  5. Беременность
  6. Неконтролируемая микотическая, бактериальная или вирусная системная инфекция
  7. Активная инфекция ВИЧ или вируса гепатита В или С
  8. Использование другой формы экспериментальной терапии в течение 28 дней после начала лечения
  9. Наличие другого сопутствующего заболевания или неверных результатов исследования, которые могут подвергнуть пациента чрезмерному риску (HCT-CI>3)
  10. Любые другие серьезные нарушения здоровья, аномальные результаты лабораторных анализов или психические расстройства, которые могут помешать участию в исследовании.
  11. Наличие других сопутствующих заболеваний, которые мешали бы интерпретации данных, полученных в исследовании.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Рандомизированный
  • Интервенционная модель: Параллельное назначение
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Активный компаратор: Рука (ДА-90)

Индукция I:

  • ДНР 90 мг/м2 Д 1-3 через 30-60 мин в/в вливание
  • Ara-C 100 мг/м2 D 1-7 через 24 ч в/в вливание
Лекарство: Рука (ДА-90)
После подтверждения диагноза, при условии соблюдения критериев включения и исключения, пациентов рандомизируют в один из двух стандартных протоколов индукционной терапии (группа A: DA-90 против группы B: DAC). После завершения индукции I проводят раннюю оценку костного мозга на 14-й день от начала лечения (+ 7-й день после окончания химиотерапии) цитологическим методом и оценивают МОБ методом иммунофенотипирования. Терапевтическое решение принимается на основании цитологической оценки. Пациентам, у которых процент бластов в костном мозге на 14-й день > 10%, проводят раннюю индукцию II с 16-го дня. Иммунофенотип является дополнительным обследованием.
Другие имена:
  • Даунорубицин, Цитарабин
Активный компаратор: Рычаг B (ЦАП)

Индукция I:

  • ДНР 60 мг/м2 Д 1-3 через 30-60 мин в/в вливание
  • кладрибин 5 мг/м2 Д 1-5 через 2 ч в/в инфузия перед Ara-C
  • Ara-C 200 мг/м2 D 1-7 через 22 ч в/в настой.
Лекарство: Рычаг B (ЦАП)
После подтверждения диагноза, при условии соблюдения критериев включения и исключения, пациентов рандомизируют в один из двух стандартных протоколов индукционной терапии (группа A: DA-90 против группы B: DAC). После завершения индукции I проводят раннюю оценку костного мозга на 14-й день от начала лечения (+ 7-й день после окончания химиотерапии) цитологическим методом и оценивают МОБ методом иммунофенотипирования. Терапевтическое решение принимается на основании цитологической оценки. Пациентам, у которых процент бластов в костном мозге на 14-й день > 10%, проводят раннюю индукцию II с 16-го дня. Иммунофенотип является дополнительным обследованием.
Другие имена:
  • Даунорубицин, Кладрибин, Цитарабин
Активный компаратор: Кронштейн (КЛАГ-М)
Кладрибин 5 мг/м2 через 2 ч в/в инфузия в дни (1-5) Ара-С 2 г/м2 через 4 ч в/в. инфузия, через 2 ч после инфузии кладрибина в дни (1-5) Митоксантрон 10 мг/м2 в/в. 1 раз в день в дни (1-3) G-CSF 30 МЕ подкожно 1 раз в день с 0 по 5 день лечения (6 доз).
Лекарство: Кронштейн (КЛАГ-М)
Пациенты, не достигшие ПО после двух курсов индукционной терапии, или пациенты с рецидивом лейкоза подлежат экстренному лечению («спасению») в соответствии с протоколом CLAG-M или FLAG-IDA.
Другие имена:
  • Кладрибин, Цитарабин, Митоксантрон, G-CSF
Активный компаратор: Рычаг B (FLAG-IDA)
Флударабин 30 мг/м2 в/в в течение 30 мин. инфузия в дни (1-5) Ара-С 2 г/м2 через 4 ч в/в. инфузия, через 2 ч после инфузии флударабина в дни (1-5). Идарубицин 8 мг/м2 в/в. 1 раз в день в дни (1-3) G-CSF 30 МЕ подкожно 1 раз в день с 0 по 5 день лечения (6 доз).
Лекарство: Рычаг B (FLAG-IDA)
Пациенты, не достигшие ПО после двух курсов индукционной терапии, или пациенты с рецидивом лейкоза подлежат экстренному лечению («спасению») в соответствии с протоколом CLAG-M или FLAG-IDA.
Другие имена:
  • Флударабин, Цитарабин, Идарубицин, G-CSF

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Эффективность схемы индукции (DA-90 по сравнению с DAC) - I индукция
Временное ограничение: На +7 день после химиотерапии
Сравнение общей частоты ремиссий после 1 индукционного курса DA-90 и DAC.
На +7 день после химиотерапии
Эффективность схемы индукции (DA-90 по сравнению с DAC) - индукция II
Временное ограничение: На +28 день после химиотерапии или после полной регенерации морфологии (если это происходит до +28 дня)
Сравнение общей частоты ремиссий после II индукционного курса ДА-90 и ДАК.
На +28 день после химиотерапии или после полной регенерации морфологии (если это происходит до +28 дня)
Эффективность схемы спасения (CLAG-M против FLAG-IDA) - повторная индукция I
Временное ограничение: На +28 день после химиотерапии или после полной регенерации морфологии (если это происходит до +28 дня)
Сравнение общей частоты ремиссий после I реиндукционного курса CLAG-M и FLAG-IDA
На +28 день после химиотерапии или после полной регенерации морфологии (если это происходит до +28 дня)
Эффективность схемы спасения (CLAG-M против FLAG-IDA) - повторная индукция II
Временное ограничение: На +28 день после химиотерапии или после полной регенерации морфологии (если это происходит до +28 дня)
Сравнение показателей общей ремиссии после II реиндукционного курса КЛАГ-М и ФЛАГ-ИДА
На +28 день после химиотерапии или после полной регенерации морфологии (если это происходит до +28 дня)

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Polish Adult Leukemia Group

Следователи

  • Главный следователь: Sebastian Giebel, Prof., Polish Adult Leukemia Group

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

3 июля 2017 г.

Первичное завершение (Ожидаемый)

1 апреля 2022 г.

Завершение исследования (Ожидаемый)

31 декабря 2022 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

4 августа 2017 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

17 августа 2017 г.

Первый опубликованный (Действительный)

22 августа 2017 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

1 октября 2021 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

30 сентября 2021 г.

Последняя проверка

1 сентября 2021 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • PALG-AML1/2016

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Нет

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

продукт, произведенный в США и экспортированный из США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Клинические исследования Рука (ДА-90)

Искать похожие исследования

Спонсоры и соавторы

Заболевания

Медикаментозные вмешательства

CROs by country

CROs in Senegal

Заболевания

Редкие заболевания

Медикаментозные вмешательства

Пищевые добавки

Спонсор / Соавторы

Места

Подписаться