Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

En PALG prospektiv multisenter klinisk studie for å sammenligne effekten av to standard induksjonsterapier (DA-90 vs DAC) og to standard bergingsregimer (FLAG-IDA vs CLAG-M) hos AML-pasienter ≤ 60 år gamle (PALG-AML1/2016)

30. september 2021 oppdatert av: Agnieszka Wierzbowska, Polish Adult Leukemia Group
Studien vil omfatte nydiagnostiserte AML-pasienter som ikke lider av akutt promyelocytisk leukemi; i alderen 18-60 år, som er kvalifisert for standard induksjonskjemoterapi. Pasientene vil bli randomisert til ett standard induksjonsregime (DAC eller DA-90). På dag sju etter fullført induksjon vil en benmargsaspirasjon med MRD bli utført for en tidlig evaluering av respons på behandling. Pasienter uten benmargsblastreduksjon under 10 % på dag syv etter induksjon vil få et andre tidlig induksjonskur. Pasienter som ikke oppnår CR etter to induksjonskurs vil randomiseres til et av standard bergingsregimer (FLAG-IDA eller CLAG-M). Behandlingsintensitet etter remisjon vil bli justert til risikogruppe basert på cytogenetiske og molekylære risikofaktorer ved diagnose og AML-biologi (sekundær AML, terapirelatert AML). Pasienter med lav risiko for tilbakefall vil bli allokert til konsolidering, med tre kurer med høye doser Ara-C (HiDAC), eller to kurer med HiDAC med påfølgende autolog stamcelletransplantasjon. Pasienter med middels eller høy risiko vil bli henvist til allogen stamcelletransplantasjon, hvis de har en matchet donor. Frem til transplantasjon vil konsolidering med HiDAC fortsette.

Studieoversikt

Status

Rekruttering

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

Vellykket behandling av akutt myeloid leukemi (AML) avhenger av evnen til å oppnå fullstendig remisjon (CR) og forhindre tilbakefall. Begge kan påvirkes av effekten av induksjonskjemoterapi. Gullstandarden for behandling siden 1982 har vært DA, et regime på tre dager med daunorubicin (DNR) og syv dager med cytarabin (Ara-C) som resulterer i fullstendig remisjon hos 50 til 75 % av pasientene; dette administreres vanligvis intravenøst, med daunorubicin administrert i en dose på 45 mg per kvadratmeter kroppsoverflate daglig i tre dager, og cytarabin gitt i en dose på 100 mg per kvadratmeter daglig i syv dager. Verken erstatning av DNR med et annet antracyklin eller tilsetning av tioguanin eller etoposid har vist seg å forbedre resultatet. Nylig har det blitt bevist at høydose daunorubicin (90 mg/m2) i induksjon (DA-90) resulterte i en høyere grad av fullstendig remisjon (70,6 % vs. 57,3 %, P<0,001) og forbedret total overlevelse (median, 23,7 vs. 15,7 måneder; P = 0,003) uten noen økning i alvorlige bivirkninger, sammenlignet med standarddosen av legemidlet.

En alternativ metode for å intensivere induksjonsbehandling er ved tilsetning av purinanalogen kladribin. Kladribin ble vist å øke cellulært opptak av Ara-C og akkumulering av Ara-CTP i leukemiske blaster med 50 % til 65 % og å ha direkte antileukemisk aktivitet basert på inkorporering av metabolitter i DNA til prolifererende celler. I to randomiserte studier av Polish Adult Leukemia Group (PALG), viste etterforskerne at kombinasjonen av kladribin med DNR (60 mg/m2) og Ara-C (DAC) resulterte i en signifikant økt CR-rate etter et enkelt induksjonskur sammenlignet med med standard to-legemiddel induksjon (DA-60). DAC-armen ble funnet å ha en overlevelsesfordel i forhold til DA-60-armen for pasienter i alderen 50 år eller eldre (P =. 005), de med et initialt antall leukocytter over 50G/L (P < 0,03), og de med en ugunstig karyotype (P < 0,03). Begge induksjonsprotokollene har samme nivå av anbefaling fra National Cancer Comprehensive Network (NCCN) for rutinebruk (nivå I), og brukes ofte til behandling av nylig diagnostisert AML i Polen.

Siden det ennå ikke er utført noen randomisert sammenligning av disse to standardprotokollene, er målet med den foreslåtte studien å sammenligne effekten av disse to standard induksjonsprotokollene når det gjelder oppnåelse av CR, tidlig eliminering av leukemi (på dag syv, etter induksjon) og kvalitet på remisjon målt ved minimalt restsykdomsnivå. I tillegg vil total overlevelse (OS), hendelsesfri overlevelse (EFS) og sykdomsfri overlevelse (DFS) bli analysert. Det er også ment å sammenligne den hematologiske og ikke-hematologiske toksisiteten til begge regimene.

Hos yngre voksne med AML behandlet med standard induksjonskjemoterapi, oppnår imidlertid 20-35 % ikke CR og 50-70 % med CR kan forventes å få tilbakefall innen tre år. Pasienter med primær refraktær sykdom og med tilbakefall etter CR1 har et betydelig dårligere resultat. Den optimale strategien ved tilbakefallstidspunktet eller for pasienter med refraktær sykdom er fortsatt usikker. Allogen transplantasjon kan være kurativ for minoriteten av pasienter som oppnår andre CR (2CR) og som en passende donor er tilgjengelig for. For flertallet av pasientene gis ytterligere kjemoterapi i håp om å oppnå remisjon. De fleste bergingsterapier bruker høye eller mellomliggende doser av arabinosidcytosin (Ara-C) i kombinasjon med andre midler for å overvinne resistens i leukemiceller. Tidligere studier har vist at en kombinasjon av purinanalogen fludarabin (FA) og cytosinarabinosid (Ara-C) øker akkumuleringen av Ara-C-5'-trifosfat (Ara-CTP) som er ansvarlig for den cytotoksiske effekten i leukemi-blaster. Denne kombinasjonen av FA pluss Ara-C ble opprinnelig utforsket hos refraktære og residiverende AML-pasienter med tilfredsstillende resultater. Det er også sannsynlig at disse resultatene kan forbedres ved tilsetning av granulocytt-kolonistimulerende faktor (G-CSF). En slik kombinasjon av FA, Ara-C, idarubicin og G-CSF (FLAG-IDA-kuren) har blitt brukt i behandlingen av refraktær og residiverende AML og myelodysplastiske syndromer med dårlig prognose (MDS), med CR-rater på mellom 30-80 % blir rapportert. Nyere studier har vist at en annen purin-analog, kladribin (2-CdA), også er i stand til å øke Ara-CTP-akkumulering i leukemiske blaster og at kombinasjonen av 2-Cda med Ara-C viste synergistisk effekt på hemming av myeloid leukemicelleproliferasjon , induksjon av apoptose, og ved forstyrrelse av mitokondriell membranpotensial.

To tidligere PALG-studier har bekreftet at CLAG-M-regimet (en kombinasjon av kladribin, Ara-C, G-CSF og mitoksantron) har høy effekt og lav toksisitet hos refraktære/residiverende AML-pasienter. Dette bergingsregimet var spesielt effektivt i en undergruppe med svært dårlig risiko med primær refraktæritet, tidlig tilbakefall eller tilbakefall etter stamcelletransplantasjon. Begge bergingsprotokollene, CLAG-M og FLAG-Ida, er vilt brukt i behandlingen av residiverende/refraktær AML og begge har det høyeste nivået av NCCN-anbefaling. Imidlertid har disse to standard bergingsprotokollene ennå ikke blitt undersøkt som en del av noen randomisert studie. Derfor er målet med denne studien å sammenligne effektiviteten til disse to standard reinduksjonsprotokollene (CLAG-M vs FLAG-IDA) når det gjelder oppnåelse av CR, og kvaliteten på remisjon målt ved minimalt restsykdomsnivå. I tillegg vil total overlevelse (OS), hendelsesfri overlevelse (EFS) og sykdomsfri overlevelse (DFS) bli analysert. Studien vil også sammenligne den hematologiske og ikke-hematologiske toksisiteten til begge regimene.

Studien vil omfatte nydiagnostiserte AML-pasienter som ikke lider av akutt promyelocytisk leukemi; i alderen 18-60 år, som er kvalifisert for standard induksjonskjemoterapi. Pasientene vil bli randomisert til ett standard induksjonsregime (DAC eller DA-90). På dag sju etter fullført induksjon vil en benmargsaspirasjon med MRD bli utført for en tidlig evaluering av respons på behandling. Pasienter uten benmargsblastreduksjon under 10 % på dag syv etter induksjon vil få et andre tidlig induksjonskur. Pasienter som ikke oppnår CR etter to induksjonskurs vil randomiseres til et av standard bergingsregimer (FLAG-IDA eller CLAG-M). Behandlingsintensitet etter remisjon vil bli justert til risikogruppe basert på cytogenetiske og molekylære risikofaktorer ved diagnose og AML-biologi (sekundær AML, terapirelatert AML). Pasienter med lav risiko for tilbakefall vil bli allokert til konsolidering, med tre kurer med høye doser Ara-C (HiDAC), eller to kurer med HiDAC med påfølgende autolog stamcelletransplantasjon. Pasienter med middels eller høy risiko vil bli henvist til allogen stamcelletransplantasjon, hvis de har en matchet donor. Frem til transplantasjon vil konsolidering med HiDAC fortsette.

Studiets primære endepunkt er CR-rate etter ett og to introduksjonskurs. De sekundære endepunktene er kvaliteten på CR (MRD), OS, DFS, PFS, CR rate etter bergingsregime.

Det er planlagt å inkludere 582 pasienter med nydiagnostisert AML. Dette vil tillate at en 10 % forskjell i CR-rate mellom DAC og DA-90 induksjonsregimer kan bekreftes med en styrke på 80 % og signifikansnivå 0,05.

Studien inkluderer verken eksperimentelle legemidler eller prosedyrer som ikke er av standarden for behandling for AML.

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Forventet)

582

Fase

  • Fase 3

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiekontakt

Studiesteder

  • Forente stater
    • New York
      • New York, New York, Forente stater, 10021
        • Rekruttering
        • Weill Cornell Medicine
        • Ta kontakt med:
          • Gail Roboz, Prof.
        • Hovedetterforsker:
          • Gail Roboz, Prof.
  • Polen
      • Białystok, Polen, 15-276
        • Rekruttering
        • Medical University of Bialystok Clinical Hospital
        • Ta kontakt med:
          • Jarosław Piszcz, Dr
      • Brzozów, Polen, 36-200
        • Rekruttering
        • Markiewicz Memorial Oncology Center Brzozow
        • Ta kontakt med:
          • Andrzej Pluta, Dr
      • Gdańsk, Polen, 80-210
        • Rekruttering
        • University Clinical Centre in Gdansk
        • Ta kontakt med:
          • Maria Bieniaszewska, Dr
      • Kielce, Polen, 25-001
        • Rekruttering
        • Holycross Cancer Center
        • Ta kontakt med:
          • Marzena Wątek, Dr
      • Kraków, Polen, 30-001
        • Rekruttering
        • Ludwik Rydygier Memorial Specialized Hospital
        • Ta kontakt med:
          • Małgorzata Raźny, Dr
      • Legnica, Polen, 59-220
        • Rekruttering
        • Regional Specialised Hospital in Legnica
        • Ta kontakt med:
          • Jadwiga Hołojda
      • Lublin, Polen, 20-001
        • Rekruttering
        • Independent Public University Hospital No. 1 in Lublin
        • Ta kontakt med:
          • Marek Hus, Prof.
      • Poznań, Polen, 60-355
        • Rekruttering
        • Clinical Hospital at the Karol Marcinkowski Medical University in Poznan
        • Ta kontakt med:
          • MAciej Kaźmierczak, Dr
      • Łódź, Polen, 93-513
        • Rekruttering
        • Copernicus Memorial Hospital in Lodz Comprehensive Cancer Center and Traumatology
        • Ta kontakt med:

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

18 år til 60 år (Voksen)

Tar imot friske frivillige

Nei

Kjønn som er kvalifisert for studier

Alle

Beskrivelse

Inklusjonskriterier:

  1. Diagnose av akutt myeloid leukemi (≥20 % av eksplosjonene i benmargen)

  2. Tidligere ubehandlet AML

    • AML de novo
    • AML sekundært til myelodysplastiske syndromer (MDS)
    • AML sekundær mot brukte terapier eller midler, som kan indusere leukemi (f.eks. bestråling, alkylerende legemidler, topoisomerase II-hemmere) med en primær svulst i remisjon i minst 2 år.
  3. Alder ≥ 18 år og ≤60 år mens du signerer et skriftlig samtykkeskjema

  4. En klinisk tilstand som gjør det mulig å utføre induksjonsbehandling

    • Generell tilstand i henhold til ECOG ≤ 2-skalaen (vedlegg 1)
    • Indeks for komorbiditeter, HCT-CI ≤ 3, ifølge Sorror et al. (43) (vedlegg 2)

  5. Normal funksjon av lever og nyrer definert som:

    • Bilirubin på ≤1,5 ​​av den øvre grensen for normalområdet
    • ALT ≤2,5 x av den øvre grensen for normalområdet
    • AST ≤2,5 x av den øvre grensen for normalområdet
    • Kreatinin ≤1,5 ​​av den øvre grensen for normalområdet
  6. Et negativt graviditetstestresultat hos kvinner i reproduktiv alder, eller kvinner etter overgangsalderen
  7. Pasienten har forstått og signert et informert samtykkeskjema (vedlegg 3)
  8. Pasienten har gitt samtykke til å overholde planlagte avtaler i studien og de gjenværende protokollkravene.

Ekskluderingskriterier:

  1. Diagnose eller mistanke om akutt promyelocytisk leukemi (APL)
  2. Manglende samtykke for deltakelse i studien
  3. Aktiv kreftsykdom annen enn AML (med unntak av carcinoma basocellulare cutis)
  4. Diagnose av ustabil angina pectoris, signifikant hjertearytmi eller kongestiv hjertesvikt i klasse III eller IV i henhold til funksjonsklassifiseringen New York Heart Association (NYHA)
  5. Svangerskap
  6. Ukontrollert mykotisk, bakteriell eller viral systemisk infeksjon
  7. Aktiv HIV, eller hepatitt B- eller C-virusinfeksjon
  8. Bruk av en annen form for eksperimentell terapi innen 28 dager etter oppstart av behandling
  9. Tilstedeværelsen av en annen komorbiditet eller uriktige studieresultater som kan utsette pasienten for overdreven fare (HCT-CI>3)
  10. Andre alvorlige helseforstyrrelser, unormale resultater av laboratorietester eller psykiske lidelser som kan forstyrre deltakelse i studien
  11. Tilstedeværelsen av andre komorbiditeter som ville forstyrre tolkningen av data innhentet i studien.

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: Randomisert
  • Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
  • Masking: Ingen (Open Label)

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Aktiv komparator: En arm (DA-90)

Induksjon I:

  • DNR 90 mg/m2 D 1-3 i 30-60 min i.v. infusjon
  • Ara-C 100 mg/m2 D 1-7 i 24 timer i.v. infusjon
Legemiddel: En arm (DA-90)
Etter å ha bekreftet diagnosen, forutsatt at inklusjonskriteriene og eksklusjonskriteriene er respektert, randomiseres pasientene til en av to standard induksjonsbehandlingsprotokoller (A-arm: DA-90 vs B-arm: DAC). Etter fullført induksjon I utføres en tidlig benmargsvurdering på dag 14 fra behandlingsstart (+ dag 7 etter avsluttet kjemoterapi) ved bruk av cytologisk metode og MRD vurderes med immunfenotypingsmetoden. Terapeutisk beslutning tas på grunnlag av den cytologiske vurderingen. Pasienter, hvor prosentandelen av blaster i benmargen på dag 14 er > 10 %, får tidlig induksjon II fra dag 16. En immunfenotypetest er en komplementær undersøkelse.
Andre navn:
  • Daunorubicin, Cytarabin
Aktiv komparator: B-arm (DAC)

Induksjon I:

  • DNR 60 mg/m2 D 1-3 i 30-60 min i.v. infusjon
  • kladribin 5 mg/m2 D 1-5 på 2 timer i.v. infusjon før Ara-C
  • Ara-C 200 mg/m2 D 1-7 i 22 timer i.v. infusjon.
Legemiddel: B-arm (DAC)
Etter å ha bekreftet diagnosen, forutsatt at inklusjonskriteriene og eksklusjonskriteriene er respektert, randomiseres pasientene til en av to standard induksjonsbehandlingsprotokoller (A-arm: DA-90 vs B-arm: DAC). Etter fullført induksjon I utføres en tidlig benmargsvurdering på dag 14 fra behandlingsstart (+ dag 7 etter avsluttet kjemoterapi) ved bruk av cytologisk metode og MRD vurderes med immunfenotypingsmetoden. Terapeutisk beslutning tas på grunnlag av den cytologiske vurderingen. Pasienter, hvor prosentandelen av blaster i benmargen på dag 14 er > 10 %, får tidlig induksjon II fra dag 16. En immunfenotypetest er en komplementær undersøkelse.
Andre navn:
  • Daunorubicin, Cladribine, Cytarabin
Aktiv komparator: En arm (CLAG-M)
Cladribine 5mg/m2 på 2 timer i.v. infusjon på dager (1-5) Ara-C 2 g/m2 på 4 timer i.v. infusjon, 2 timer etter kladribininfusjon på dager (1-5) Mitoxantron 10 mg/m2 i.v. 1xd på dager (1-3) G-CSF 30MU s.c. 1xd fra dag 0 til 5 av behandlingen (6 doser).
Legemiddel: En arm (CLAG-M)
Pasienter som ikke oppnår CR etter to kurer med induksjonsterapi eller pasienter med residiverende leukemi er kvalifisert for akuttbehandling ("berging") i henhold til CLAG-M- eller FLAG-IDA-protokollen.
Andre navn:
  • Kladribin, Cytarabin, Mitoxantron, G-CSF
Aktiv komparator: B-arm (FLAG-IDA)
Fludarabin 30 mg/m2 i 30-min i.v. infusjon på dager (1-5) Ara-C 2 g/m2 på 4 timer i.v. infusjon, 2 timer etter fludarabininfusjon på dager (1-5). Idarubicin 8 mg/m2 i.v. 1xd på dager (1-3) G-CSF 30MU s.c. 1xd fra dag 0 til 5 av behandlingen (6 doser).
Legemiddel: B-arm (FLAG-IDA)
Pasienter som ikke oppnår CR etter to kurer med induksjonsterapi eller pasienter med residiverende leukemi er kvalifisert for akuttbehandling ("berging") i henhold til CLAG-M- eller FLAG-IDA-protokollen.
Andre navn:
  • Fludarabin, Cytarabin, Idarubicin, G-CSF

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Effektivitet av induksjonsregime (DA-90 vs DAC) - I-induksjon
Tidsramme: På +7 dager etter chemotherpay
Sammenligning av totale remisjonsrater etter 1 induksjonskur med DA-90 og DAC.
På +7 dager etter chemotherpay
Effektivitet av induksjonsregime (DA-90 vs DAC) - II induksjon
Tidsramme: På +28 dager etter kjemoterapi eller etter fullstendig morfologisk regenerering (hvis det skjer før dag +28)
Sammenligning av totale remisjonsrater etter II induksjonsforløp av DA-90 og DAC.
På +28 dager etter kjemoterapi eller etter fullstendig morfologisk regenerering (hvis det skjer før dag +28)
Salvage regime effekt (CLAG-M vs FLAG-IDA) - I reinduksjon
Tidsramme: På +28 dager etter kjemoterapi eller etter fullstendig morfologisk regenerering (hvis det skjer før dag +28)
Sammenligning av totale remisjonsrater etter I-reduksjonsforløp av CLAG-M og FLAG-IDA
På +28 dager etter kjemoterapi eller etter fullstendig morfologisk regenerering (hvis det skjer før dag +28)
Redningsregimets effektivitet (CLAG-M vs FLAG-IDA) - II-reduksjon
Tidsramme: På +28 dager etter kjemoterapi eller etter fullstendig morfologisk regenerering (hvis det skjer før dag +28)
Sammenligning av totale remisjonsrater etter II reinduksjonsforløp av CLAG-M og FLAG-IDA
På +28 dager etter kjemoterapi eller etter fullstendig morfologisk regenerering (hvis det skjer før dag +28)

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

Polish Adult Leukemia Group

Etterforskere

  • Hovedetterforsker: Sebastian Giebel, Prof., Polish Adult Leukemia Group

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart (Faktiske)

3. juli 2017

Primær fullføring (Forventet)

1. april 2022

Studiet fullført (Forventet)

31. desember 2022

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

4. august 2017

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

17. august 2017

Først lagt ut (Faktiske)

22. august 2017

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)

1. oktober 2021

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

30. september 2021

Sist bekreftet

1. september 2021

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Nøkkelord

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • PALG-AML1/2016

Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter

Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt

Nei

Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt

Nei

produkt produsert i og eksportert fra USA

Nei

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Kliniske studier på Akutt myeloid leukemi

Kliniske studier på En arm (DA-90)

Søk i lignende forsøk

Sponsorer og samarbeidspartnere

Medisinsk tilstand

Legemiddelintervensjoner

CROs by country

CROs in Croatia

Forhold

Sjeldne sykdommer

Legemiddelintervensjoner

Kosttilskudd

Sponsor / samarbeidspartnere

Steder

Abonnere