Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Prospektivní multicentrická klinická studie PALG k porovnání účinnosti dvou standardních indukčních terapií (DA-90 vs. DAC) a dvou standardních záchranných režimů (FLAG-IDA vs CLAG-M) u pacientů s AML ve věku ≤ 60 let (PALG-AML1/2016)

30. září 2021 aktualizováno: Agnieszka Wierzbowska, Polish Adult Leukemia Group
Studie bude zahrnovat nově diagnostikované pacienty s AML, kteří netrpí akutní promyelocytární leukémií; ve věku 18-60 let, kteří mají nárok na standardní indukční chemoterapii. Pacienti budou randomizováni do jednoho standardního indukčního režimu (DAC nebo DA-90). Sedmý den po dokončení indukce bude provedena aspirace kostní dřeně s MRD pro včasné vyhodnocení odpovědi na léčbu. Pacienti bez redukce blastů v kostní dřeni pod 10 % sedmý den po indukci dostanou druhý časný indukční cyklus. Pacienti, kteří nedosáhnou CR po dvou indukčních cyklech, budou randomizováni do jednoho ze standardních záchranných režimů (FLAG-IDA nebo CLAG-M). Intenzita postremisní léčby bude přizpůsobena rizikové skupině na základě cytogenetických a molekulárních rizikových faktorů při diagnóze a biologie AML (sekundární AML, AML související s léčbou). Pacienti s nízkým rizikem relapsu budou zařazeni do konsolidace se třemi cykly vysokých dávek Ara-C (HiDAC) nebo dvěma cykly HiDAC s následnou autologní transplantací kmenových buněk. Pacienti se středním nebo vysokým rizikem budou odesláni k alogenní transplantaci kmenových buněk, pokud mají vhodného dárce. Až do transplantace bude pokračovat konsolidace pomocí HiDAC.

Přehled studie

Postavení

Nábor

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

Úspěšná léčba akutní myeloidní leukémie (AML) závisí na schopnosti dosáhnout kompletní remise (CR) a zabránit relapsu. Obojí může být ovlivněno účinností indukční chemoterapie. Zlatým standardem léčby od roku 1982 je DA, režim tří dnů daunorubicinu (DNR) a sedmi dnů cytarabinu (Ara-C), který vede ke kompletní remisi u 50 až 75 % pacientů; toto se typicky podává intravenózně, přičemž daunorubicin se podává v dávce 45 mg na čtvereční metr plochy tělesného povrchu denně po dobu tří dnů a cytarabin se podává v dávce 100 mg na čtvereční metr denně po dobu sedmi dnů. Nebylo prokázáno, že by substituce DNR jiným antracyklinem, ani přidání thioguaninu nebo etoposidu zlepšily výsledek. Nedávno bylo prokázáno, že vysoká dávka daunorubicinu (90 mg/m2) při indukci (DA-90) vedla k vyšší míře kompletní remise (70,6 % vs. 57,3 %, P<0,001) a zlepšilo celkové přežití (medián, 23,7 vs. 15,7 měsíce; P = 0,003) bez jakéhokoli zvýšení závažných nežádoucích účinků ve srovnání se standardní dávkou léku.

Alternativní metodou pro zintenzivnění indukční léčby je přidání purinového analogu kladribinu. Bylo prokázáno, že kladribin zvyšuje buněčnou absorpci Ara-C a akumulaci Ara-CTP v leukemických blastech o 50 % až 65 % a má přímou antileukemickou aktivitu založenou na inkorporaci metabolitů do DNA proliferujících buněk. Ve dvou randomizovaných studiích Polish Adult Leukemia Group (PALG) výzkumníci prokázali, že kombinace kladribinu s DNR (60 mg/m2) a Ara-C (DAC) vedla k významně zvýšené míře CR po jediném indukčním cyklu ve srovnání se standardní dvoulékovou indukcí (DA-60). Bylo zjištěno, že rameno DAC má výhodu v přežití oproti rameni DA-60 u pacientů ve věku 50 let nebo starších (P = 0,005), u pacientů s počátečním počtem leukocytů nad 50 G/l (P < 0,03). a ti s nepříznivým karyotypem (P < 0,03). Oba indukční protokoly mají stejnou úroveň doporučení National Cancer Comprehensive Network (NCCN) pro rutinní použití (úroveň I) a běžně se používají k léčbě nově diagnostikované AML v Polsku.

Protože dosud nebylo provedeno žádné randomizované srovnání těchto dvou standardních protokolů, cílem navrhované studie je porovnat účinnost těchto dvou standardních indukčních protokolů z hlediska dosažení CR, časné eliminace leukémie (sedmý den, po indukci) a kvalita remise měřená minimální úrovní reziduálního onemocnění. Dále bude analyzováno celkové přežití (OS), přežití bez příhody (EFS) a přežití bez onemocnění (DFS). Je také určena ke srovnání hematologické a nehematologické toxicity obou režimů.

U mladších dospělých s AML léčených standardní indukční chemoterapií však 20–35 % nedosáhne CR a u 50–70 % s CR lze očekávat relaps do tří let. Pacienti s primárním refrakterním onemocněním a s relapsy po CR1 mají významně horší výsledek. Optimální strategie v době relapsu nebo pro pacienty s refrakterním onemocněním zůstává nejistá. Alogenní transplantace může být kurativní pro menšinu pacientů, kteří dosáhnou druhé CR (2CR) a pro které je k dispozici vhodný dárce. U většiny pacientů je podávána další chemoterapie v naději na dosažení remise. Většina záchranných terapií využívá vysoké nebo střední dávky arabinosidového cytosinu (Ara-C) v kombinaci s jinými činidly k překonání rezistence leukemických buněk. Předchozí studie ukázaly, že kombinace purinového analogu fludarabinu (FA) a cytosinarabinosidu (Ara-C) zvyšuje akumulaci Ara-C-5' trifosfátu (Ara-CTP), který je zodpovědný za cytotoxický účinek v leukemických blastech. Tato kombinace FA plus Ara-C byla původně zkoumána u pacientů s refrakterní a recidivující AML s uspokojivými výsledky. Je také pravděpodobné, že tyto výsledky lze zlepšit přidáním faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (G-CSF). Taková kombinace FA, Ara-C, idarubicinu a G-CSF (režim FLAG-IDA) byla použita při léčbě refrakterní a recidivující AML a myelodysplastických syndromů se špatnou prognózou (MDS), s mírou CR mezi 30-80 % je hlášeno. Nedávné studie ukázaly, že další purinový analog, kladribin (2-CdA), je také schopen zvýšit akumulaci Ara-CTP v leukemických blastech a že kombinace 2-Cda s Ara-C vykazovala synergický účinek na inhibici proliferace myeloidních leukemických buněk. indukci apoptózy a narušení mitochondriálního membránového potenciálu.

Dvě předchozí studie PALG potvrdily, že režim CLAG-M (kombinace kladribinu, Ara-C, G-CSF a mitoxantronu) má vysokou účinnost a nízkou toxicitu u pacientů s refrakterní/relabující AML. Tento záchranný režim byl zvláště účinný u podskupiny s velmi nízkým rizikem s primární refrakterností, časným relapsem nebo relapsem po transplantaci kmenových buněk. Oba záchranné protokoly, CLAG-M a FLAG-Ida, jsou široce používány při léčbě relabující/refrakterní AML a oba mají nejvyšší úroveň doporučení NCCN. Tyto dva standardní záchranné protokoly však musí být ještě prozkoumány v rámci jakékoli randomizované studie. Cílem této studie je proto porovnat účinnost těchto dvou standardních reindukčních protokolů (CLAG-M vs FLAG-IDA) z hlediska dosažení CR a kvality remise měřené minimální hladinou reziduálního onemocnění. Dále bude analyzováno celkové přežití (OS), přežití bez příhody (EFS) a přežití bez onemocnění (DFS). Studie bude také porovnávat hematologickou a nehematologickou toxicitu obou režimů.

Studie bude zahrnovat nově diagnostikované pacienty s AML, kteří netrpí akutní promyelocytární leukémií; ve věku 18-60 let, kteří mají nárok na standardní indukční chemoterapii. Pacienti budou randomizováni do jednoho standardního indukčního režimu (DAC nebo DA-90). Sedmý den po dokončení indukce bude provedena aspirace kostní dřeně s MRD pro včasné vyhodnocení odpovědi na léčbu. Pacienti bez redukce blastů v kostní dřeni pod 10 % sedmý den po indukci dostanou druhý časný indukční cyklus. Pacienti, kteří nedosáhnou CR po dvou indukčních cyklech, budou randomizováni do jednoho ze standardních záchranných režimů (FLAG-IDA nebo CLAG-M). Intenzita postremisní léčby bude přizpůsobena rizikové skupině na základě cytogenetických a molekulárních rizikových faktorů při diagnóze a biologie AML (sekundární AML, AML související s léčbou). Pacienti s nízkým rizikem relapsu budou zařazeni do konsolidace se třemi cykly vysokých dávek Ara-C (HiDAC) nebo dvěma cykly HiDAC s následnou autologní transplantací kmenových buněk. Pacienti se středním nebo vysokým rizikem budou odesláni k alogenní transplantaci kmenových buněk, pokud mají vhodného dárce. Až do transplantace bude pokračovat konsolidace pomocí HiDAC.

Primárním cílovým bodem studie je míra CR po jednom a dvou úvodních kurzech. Sekundárními cílovými parametry jsou kvalita CR (MRD), OS, DFS, PFS, četnost CR po záchranném režimu.

Plánuje se zařadit 582 pacientů s nově diagnostikovanou AML. To umožní potvrdit 10% rozdíl v míře CR mezi indukčními režimy DAC a DA-90 se silou 80 % a hladinou významnosti 0,05.

Studie nezahrnuje žádný experimentální lék ani postupy, které nejsou standardní léčbou AML.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Očekávaný)

582

Fáze

  • Fáze 3

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní kontakt

  • Jméno: Agnieszka Wierzbowska, Prof.
  • Telefonní číslo: +48426895191
  • E-mail: agawierzbowska@wp.pl

Studijní místa

  • Polsko
      • Białystok, Polsko, 15-276
        • Nábor
        • Medical University of Bialystok Clinical Hospital
        • Kontakt:
          • Jarosław Piszcz, Dr
      • Brzozów, Polsko, 36-200
        • Nábor
        • Markiewicz Memorial Oncology Center Brzozow
        • Kontakt:
          • Andrzej Pluta, Dr
      • Gdańsk, Polsko, 80-210
        • Nábor
        • University Clinical Centre in Gdansk
        • Kontakt:
          • Maria Bieniaszewska, Dr
      • Kielce, Polsko, 25-001
        • Nábor
        • Holycross Cancer Center
        • Kontakt:
          • Marzena Wątek, Dr
      • Kraków, Polsko, 30-001
        • Nábor
        • Ludwik Rydygier Memorial Specialized Hospital
        • Kontakt:
          • Małgorzata Raźny, Dr
      • Legnica, Polsko, 59-220
        • Nábor
        • Regional Specialised Hospital in Legnica
        • Kontakt:
          • Jadwiga Hołojda
      • Lublin, Polsko, 20-001
        • Nábor
        • Independent Public University Hospital No. 1 in Lublin
        • Kontakt:
          • Marek Hus, Prof.
      • Poznań, Polsko, 60-355
        • Nábor
        • Clinical Hospital at the Karol Marcinkowski Medical University in Poznan
        • Kontakt:
          • MAciej Kaźmierczak, Dr
      • Łódź, Polsko, 93-513
        • Nábor
        • Copernicus Memorial Hospital in Lodz Comprehensive Cancer Center and Traumatology
        • Kontakt:
  • Spojené státy
    • New York
      • New York, New York, Spojené státy, 10021
        • Nábor
        • Weill Cornell Medicine
        • Kontakt:
          • Gail Roboz, Prof.
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Gail Roboz, Prof.

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

18 let až 60 let (Dospělý)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Pohlaví způsobilá ke studiu

Všechno

Popis

Kritéria pro zařazení:

  1. Diagnóza akutní myeloidní leukémie (≥20 % blastů v kostní dřeni)

  2. Dříve neléčená AML

    • AML nově
    • AML sekundární k myelodysplastickým syndromům (MDS)
    • AML sekundární k používaným terapiím nebo činidlům, které mohou vyvolat leukémii (např. ozařování, alkylační léky, inhibitory topoizomerázy II) s primárním nádorem v remisi po dobu alespoň 2 let.
  3. Věk ≥ 18 let a ≤ 60 let při podpisu písemného souhlasu

  4. Klinický stav umožňující provedení indukční léčby

    • Obecný stav podle stupnice ECOG ≤ 2 (příloha 1)
    • Index komorbidit, HCT-CI ≤ 3, podle Sorror et al. (43) (příloha 2)

  5. Normální funkce jater a ledvin definovaná jako:

    • Bilirubin ≤ 1,5 horní hranice normálního rozmezí
    • ALT ≤ 2,5 x horní hranice normálního rozmezí
    • AST ≤ 2,5 x horní hranice normálního rozmezí
    • Kreatinin ≤1,5 ​​horní hranice normálního rozmezí
  6. Negativní výsledek těhotenského testu u žen v reprodukčním věku nebo u žen po menopauze
  7. Pacient pochopil a podepsal informovaný souhlas (příloha 3)
  8. Pacient dal souhlas s dodržováním plánovaných schůzek ve studii a zbývajících požadavků protokolu.

Kritéria vyloučení:

  1. Diagnóza nebo podezření na akutní promyelocytární leukémii (APL)
  2. Nedostatek souhlasu s účastí ve studii
  3. Aktivní nádorové onemocnění jiné než AML (s výjimkou carcinoma basocellulare cutis)
  4. Diagnóza nestabilní anginy pectoris, významné srdeční arytmie nebo městnavého srdečního selhání třídy III nebo IV podle funkční klasifikace New York Heart Association (NYHA)
  5. Těhotenství
  6. Nekontrolovaná mykotická, bakteriální nebo virová systémová infekce
  7. Aktivní infekce virem HIV nebo hepatitidy B nebo C
  8. Použití jiné formy experimentální terapie do 28 dnů od zahájení léčby
  9. Přítomnost jiné komorbidity nebo nesprávné výsledky studie, které by mohly pacienta vystavit nadměrnému riziku (HCT-CI>3)
  10. Jakékoli jiné vážné zdravotní poruchy, abnormální výsledky laboratorních testů nebo duševní poruchy, které by narušovaly účast ve studii
  11. Přítomnost dalších komorbidit, které by narušovaly interpretaci dat získaných ve studii.

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: Randomizované
  • Intervenční model: Paralelní přiřazení
  • Maskování: Žádné (otevřený štítek)

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Aktivní komparátor: Rameno (DA-90)

Indukce I:

  • DNR 90 mg/m2 D 1-3 za 30-60 min i.v. infuze
  • Ara-C 100 mg/m2 D 1-7 za 24 h i.v. infuze
Lék: Rameno (DA-90)
Po potvrzení diagnózy, za předpokladu, že jsou respektována kritéria pro zařazení a kritéria pro vyloučení, jsou pacienti randomizováni do jednoho ze dvou standardních protokolů indukční léčby (rameno A: DA-90 vs. rameno B: DAC). Po ukončení indukce I je 14. den od začátku léčby (+ 7. den po ukončení chemoterapie) provedeno časné hodnocení kostní dřeně cytologickou metodou a MRD je hodnocena metodou imunofenotypizace. Terapeutické rozhodnutí se přijímá na základě cytologického vyšetření. Pacienti, u kterých je procento blastů v kostní dřeni 14. den > 10 %, dostávají od 16. dne časnou indukci II. Doplňkovým vyšetřením je imunofenotypový test.
Ostatní jména:
  • Daunorubicin, Cytarabin
Aktivní komparátor: B rameno (DAC)

Indukce I:

  • DNR 60 mg/m2 D 1-3 za 30-60 min i.v. infuze
  • kladribin 5 mg/m2 D 1-5 za 2 h i.v. infuze před Ara-C
  • Ara-C 200 mg/m2 D 1-7 za 22 h i.v. infuze.
Lék: B rameno (DAC)
Po potvrzení diagnózy, za předpokladu, že jsou respektována kritéria pro zařazení a kritéria pro vyloučení, jsou pacienti randomizováni do jednoho ze dvou standardních protokolů indukční léčby (rameno A: DA-90 vs. rameno B: DAC). Po ukončení indukce I je 14. den od začátku léčby (+ 7. den po ukončení chemoterapie) provedeno časné hodnocení kostní dřeně cytologickou metodou a MRD je hodnocena metodou imunofenotypizace. Terapeutické rozhodnutí se přijímá na základě cytologického vyšetření. Pacienti, u kterých je procento blastů v kostní dřeni 14. den > 10 %, dostávají od 16. dne časnou indukci II. Doplňkovým vyšetřením je imunofenotypový test.
Ostatní jména:
  • Daunorubicin, kladribin, cytarabin
Aktivní komparátor: Rameno (CLAG-M)
Kladribin 5 mg/m2 za 2 h i.v. infuze ve dnech (1-5) Ara-C 2 g/m2 za 4 h i.v. infuze, 2 h po infuzi kladribinu ve dnech (1-5) Mitoxantron 10 mg/m2 i.v. 1xd ve dnech (1-3) G-CSF 30MU s.c. 1xd od 0. do 5. dne léčby (6 dávek).
Lék: Rameno (CLAG-M)
Pacienti, kteří nedosáhnou CR po dvou cyklech indukční terapie, nebo pacienti s relabující leukémií jsou způsobilí pro pohotovostní léčbu („záchrana“) podle protokolu CLAG-M nebo FLAG-IDA.
Ostatní jména:
  • Kladribin, cytarabin, mitoxantron, G-CSF
Aktivní komparátor: Rameno B (FLAG-IDA)
Fludarabin 30 mg/m2 za 30 minut i.v. infuze ve dnech (1-5) Ara-C 2 g/m2 za 4 h i.v. infuze, 2 hodiny po infuzi fludarabinu ve dnech (1-5). Idarubicin 8 mg/m2 i.v. 1xd ve dnech (1-3) G-CSF 30MU s.c. 1xd od 0. do 5. dne léčby (6 dávek).
Lék: Rameno B (FLAG-IDA)
Pacienti, kteří nedosáhnou CR po dvou cyklech indukční terapie, nebo pacienti s relabující leukémií jsou způsobilí pro pohotovostní léčbu („záchrana“) podle protokolu CLAG-M nebo FLAG-IDA.
Ostatní jména:
  • Fludarabin, Cytarabin, Idarubicin, G-CSF

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Účinnost indukčního režimu (DA-90 vs DAC) - I indukce
Časové okno: +7 den po chemoterapii
Srovnání celkových mír remise po 1 indukčním kurzu DA-90 a DAC.
+7 den po chemoterapii
Účinnost indukčního režimu (DA-90 vs DAC) - II indukce
Časové okno: +28. den po chemoterapii nebo po kompletní morfologické regeneraci (pokud k ní dojde před +28. dnem)
Srovnání celkových mír remise po II. indukčním kurzu DA-90 a DAC.
+28. den po chemoterapii nebo po kompletní morfologické regeneraci (pokud k ní dojde před +28. dnem)
Účinnost záchranného režimu (CLAG-M vs FLAG-IDA) – I reindukce
Časové okno: +28. den po chemoterapii nebo po kompletní morfologické regeneraci (pokud k ní dojde před +28. dnem)
Srovnání celkových remisí po I. reindukčním kurzu CLAG-M a FLAG-IDA
+28. den po chemoterapii nebo po kompletní morfologické regeneraci (pokud k ní dojde před +28. dnem)
Účinnost záchranného režimu (CLAG-M vs FLAG-IDA) - II reindukce
Časové okno: +28. den po chemoterapii nebo po kompletní morfologické regeneraci (pokud k ní dojde před +28. dnem)
Srovnání celkových remisí po II. reindukčním průběhu CLAG-M a FLAG-IDA
+28. den po chemoterapii nebo po kompletní morfologické regeneraci (pokud k ní dojde před +28. dnem)

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

Polish Adult Leukemia Group

Vyšetřovatelé

  • Vrchní vyšetřovatel: Sebastian Giebel, Prof., Polish Adult Leukemia Group

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (Aktuální)

3. července 2017

Primární dokončení (Očekávaný)

1. dubna 2022

Dokončení studie (Očekávaný)

31. prosince 2022

Termíny zápisu do studia

První předloženo

4. srpna 2017

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

17. srpna 2017

První zveřejněno (Aktuální)

22. srpna 2017

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)

1. října 2021

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

30. září 2021

Naposledy ověřeno

1. září 2021

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • PALG-AML1/2016

Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty

Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA

Ne

Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA

Ne

produkt vyrobený a vyvážený z USA

Ne

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Klinické studie na Akutní myeloidní leukémie

Klinické studie na Rameno (DA-90)

Prohledejte podobné pokusy

Sponzoři a spolupracovníci

Zdravotní podmínky

Drogové intervence

CROs by country

CROs in Cameroon

Podmínky

Vzácné nemoci

Drogové intervence

Doplňky stravy

Sponzor / Spolupracovníci

Místa

Předplatit