Een prospectief multicenter klinisch onderzoek van PALG om de werkzaamheid te vergelijken van twee standaard inductietherapieën (DA-90 vs. DAC) en twee standaard salvage-regimes (FLAG-IDA vs. CLAG-M) bij AML-patiënten ≤ 60 jaar oud (PALG-AML1/2016)

De succesvolle behandeling van acute myeloïde leukemie (AML) hangt af van het vermogen om volledige remissie (CR) te bereiken en terugval te voorkomen. Beide kunnen worden beïnvloed door de werkzaamheid van inductiechemotherapie. De gouden standaard voor behandeling sinds 1982 is DA, een regime van drie dagen daunorubicine (DNR) en zeven dagen cytarabine (Ara-C) dat resulteert in volledige remissie bij 50 tot 75% van de patiënten; dit wordt meestal intraveneus toegediend, waarbij daunorubicine dagelijks wordt toegediend in een dosis van 45 mg per vierkante meter lichaamsoppervlak gedurende drie dagen, en cytarabine wordt toegediend in een dosis van 100 mg per vierkante meter dagelijks gedurende zeven dagen. Noch het vervangen van DNR door een andere anthracycline, noch het toevoegen van thioguanine of etoposide heeft aangetoond de uitkomst te verbeteren. Onlangs is bewezen dat een hoge dosis daunorubicine (90 mg/m2) bij inductie (DA-90) resulteerde in een hoger percentage volledige remissie (70,6% vs. 57,3%, P<0,001) en verbeterde algehele overleving (mediaan, 23,7 vs. 15,7 maanden; P = 0,003) zonder enige toename van ernstige bijwerkingen, vergeleken met de standaarddosis van het geneesmiddel.

Een alternatieve methode om de inductiebehandeling te intensiveren, is de toevoeging van de purine-analoog cladribine. Van cladribine is aangetoond dat het de cellulaire opname van Ara-C en de accumulatie van Ara-CTP in leukemieblasten met 50% tot 65% verhoogt en directe antileukemische activiteit heeft op basis van opname van metabolieten in het DNA van prolifererende cellen. In twee gerandomiseerde onderzoeken door de Polish Adult Leukemia Group (PALG) toonden de onderzoekers aan dat de combinatie van cladribine met DNR (60 mg/m2) en Ara-C (DAC) resulteerde in een significant verhoogd CR-percentage na een enkele inductiekuur in vergelijking met met de standaard inductie van twee geneesmiddelen (DA-60). De DAC-arm bleek een overlevingsvoordeel te hebben ten opzichte van de DA-60-arm voor patiënten van 50 jaar of ouder (P = 0,005), degenen met een aanvankelijk aantal leukocyten van meer dan 50G/L (P < 0,03), en degenen met een ongunstig karyotype (P < .03). Beide inductieprotocollen hebben hetzelfde niveau van aanbeveling door het National Cancer Comprehensive Network (NCCN) voor routinematig gebruik (niveau I) en worden vaak gebruikt voor de behandeling van nieuw gediagnosticeerde AML in Polen.

Aangezien er nog geen gerandomiseerde vergelijking van deze twee standaardprotocollen is uitgevoerd, is het doel van de voorgestelde studie om de werkzaamheid van deze twee standaardinductieprotocollen te vergelijken in termen van het bereiken van CR, vroege eliminatie van leukemie (op dag zeven, na inductie) en kwaliteit van remissie gemeten aan de hand van minimaal restziekteniveau. Daarnaast zullen de totale overleving (OS), gebeurtenisvrije overleving (EFS) en ziektevrije overleving (DFS) worden geanalyseerd. Het is ook bedoeld om de hematologische en niet-hematologische toxiciteit van beide regimes te vergelijken.

Bij jongere volwassenen met AML die worden behandeld met standaard inductiechemotherapie, bereikt echter 20-35% geen CR en kan worden verwacht dat 50-70% met CR binnen drie jaar terugvalt. Patiënten met primaire refractaire ziekte en met recidieven na CR1 hebben een significant slechtere uitkomst. De optimale strategie op het moment van terugval of voor patiënten met refractaire ziekte blijft onzeker. Allogene transplantatie kan curatief zijn voor de minderheid van patiënten die een tweede CR (2CR) bereiken en voor wie een geschikte donor beschikbaar is. Voor de meerderheid van de patiënten wordt aanvullende chemotherapie gegeven in de hoop remissie te bereiken. De meeste salvage-therapieën maken gebruik van hoge of gemiddelde doses arabinosidecytosine (Ara-C) in combinatie met andere middelen om resistentie in leukemische cellen te overwinnen. Eerdere studies hebben aangetoond dat een combinatie van de purine-analoog fludarabine (FA) en cytosine arabinoside (Ara-C) de accumulatie van Ara-C-5'-trifosfaat (Ara-CTP), verantwoordelijk voor het cytotoxische effect bij leukemische blasten, verhoogt. Deze combinatie van FA plus Ara-C werd aanvankelijk onderzocht bij refractaire en recidiverende AML-patiënten met bevredigende resultaten. Het is ook waarschijnlijk dat deze resultaten kunnen worden verbeterd door de toevoeging van granulocyt-koloniestimulerende factor (G-CSF). Een dergelijke combinatie van FA, Ara-C, idarubicine en G-CSF (het FLAG-IDA-regime) is gebruikt bij de behandeling van refractaire en recidiverende AML en myelodysplastische syndromen (MDS) met slechte prognose, met CR-percentages tussen 30-80 % wordt gerapporteerd. Recente studies hebben aangetoond dat een ander purine-analogon, cladribine (2-CdA), ook de accumulatie van Ara-CTP in leukemische blasten kan versterken en dat de combinatie van 2-Cda met Ara-C een synergetisch effect vertoonde op de remming van de proliferatie van myeloïde leukemische cellen. , inductie van apoptose en op verstoring van het mitochondriale membraanpotentieel.

Twee eerdere PALG-onderzoeken hebben bevestigd dat het CLAG-M-regime (een combinatie van cladribine, Ara-C, G-CSF en mitoxantron) een hoge werkzaamheid en lage toxiciteit heeft bij refractaire/recidiverende AML-patiënten. Dit reddingsregime was vooral effectief in een subgroep met een zeer laag risico met primaire ongevoeligheid, vroege terugval of terugval na stamceltransplantatie. Beide bergingsprotocollen, CLAG-M en FLAG-Ida, worden wild gebruikt bij de behandeling van recidiverende/refractaire AML en beide hebben het hoogste niveau van NCCN-aanbeveling. Deze twee standaard bergingsprotocollen moeten echter nog worden onderzocht als onderdeel van een gerandomiseerde studie. Daarom is het doel van deze studie om de werkzaamheid van deze twee standaard herinductieprotocollen (CLAG-M versus FLAG-IDA) te vergelijken in termen van het bereiken van CR en de kwaliteit van remissie gemeten aan de hand van een minimaal restziekteniveau. Daarnaast zullen de totale overleving (OS), gebeurtenisvrije overleving (EFS) en ziektevrije overleving (DFS) worden geanalyseerd. De studie zal ook de hematologische en niet-hematologische toxiciteit van beide regimes vergelijken.

De studie zal nieuw gediagnosticeerde AML-patiënten omvatten die niet lijden aan acute promyelocytische leukemie; leeftijd van 18-60 jaar, die in aanmerking komen voor standaard inductiechemotherapie. De patiënten worden gerandomiseerd naar één standaard inductieregime (DAC of DA-90). Op dag zeven na voltooiing van de inductie zal een beenmergaspiratie met MRD worden uitgevoerd voor een vroege evaluatie van de respons op de behandeling. Patiënten zonder reductie van beenmergblasten van minder dan 10% op dag zeven na inductie krijgen een tweede vroege inductiekuur. Patiënten die na twee inductiekuren geen CR bereiken, worden gerandomiseerd naar een van de standaard salvage-regimes (FLAG-IDA of CLAG-M). De intensiteit van de behandeling na remissie zal worden aangepast aan de risicogroep op basis van cytogenetische en moleculaire risicofactoren bij diagnose en AML-biologie (secundaire AML, therapiegerelateerde AML). Patiënten met een laag risico op terugval zullen worden toegewezen aan consolidatie, met drie kuren met hoge doses Ara-C (HiDAC), of twee kuren met HiDAC met daaropvolgende autologe stamceltransplantatie. Patiënten met een gemiddeld of hoog risico worden doorverwezen voor allogene stamceltransplantatie, als ze een gematchte donor hebben. Tot de transplantatie wordt de consolidatie met HiDAC voortgezet.

Het primaire eindpunt van de studie is het CR-percentage na één en twee introductiecursussen. De secundaire eindpunten zijn de kwaliteit van CR (MRD), OS, DFS, PFS, CR-percentage na bergingsregime.

Het is de bedoeling om 582 patiënten met nieuw gediagnosticeerde AML op te nemen. Hierdoor kan een verschil van 10% in CR-percentage tussen DAC- en DA-90-inductieregimes worden bevestigd met een power van 80% en een significantieniveau van 0,05.

De studie omvat geen experimenteel medicijn of procedures die niet tot de standaardbehandeling voor AML behoren.