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Um ensaio clínico multicêntrico prospectivo PALG para comparar a eficácia de duas terapias de indução padrão (DA-90 vs DAC) e dois regimes de resgate padrão (FLAG-IDA vs CLAG-M) em pacientes com LMA ≤ 60 anos de idade (PALG-AML1/2016)

30 de setembro de 2021 atualizado por: Agnieszka Wierzbowska, Polish Adult Leukemia Group
O estudo incluirá pacientes com LMA recém-diagnosticados, que não sofram de leucemia promielocítica aguda; com idade entre 18 e 60 anos, elegíveis para quimioterapia de indução padrão. Os pacientes serão randomizados para um regime de indução padrão (DAC ou DA-90). No sétimo dia após a conclusão da indução, uma aspiração de medula óssea com DRM será realizada para uma avaliação precoce da resposta ao tratamento. Pacientes sem redução de blastos na medula óssea abaixo de 10% no dia sete após a indução receberão um segundo curso de indução precoce. Os pacientes que não atingirem CR após dois cursos de indução serão randomizados para um dos regimes de resgate padrão (FLAG-IDA ou CLAG-M). A intensidade do tratamento pós-remissão será ajustada ao grupo de risco com base nos fatores de risco citogenéticos e moleculares no diagnóstico e na biologia da LMA (LMA secundária, LMA relacionada à terapia). Os pacientes com baixo risco de recidiva serão alocados para consolidação, com três cursos de altas doses de Ara-C (HiDAC), ou dois cursos de HiDAC com posterior transplante autólogo de células-tronco. Pacientes de risco intermediário ou alto serão encaminhados para transplante alogênico de células-tronco, se tiverem um doador compatível. Até o transplante, a consolidação com HiDAC será continuada.

Visão geral do estudo

Status

Recrutamento

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

O sucesso do tratamento da leucemia mielóide aguda (LMA) depende da capacidade de atingir a remissão completa (CR) e prevenir recaídas. Ambos podem ser afetados pela eficácia da quimioterapia de indução. O padrão-ouro para tratamento desde 1982 tem sido DA, um regime de três dias de daunorrubicina (DNR) e sete dias de citarabina (Ara-C) que resulta em remissão completa em 50 a 75% dos pacientes; isso é normalmente administrado por via intravenosa, com daunorrubicina administrada em uma dose de 45 mg por metro quadrado de área de superfície corporal diariamente por três dias e citarabina administrada em uma dose de 100 mg por metro quadrado diariamente por sete dias. Nem a substituição de DNR por outra antraciclina nem a adição de tioguanina ou etoposida demonstraram melhorar o resultado. Recentemente, foi comprovado que a daunorrubicina em altas doses (90 mg/m2) na indução (DA-90) resultou em uma taxa mais alta de remissão completa (70,6% vs. 57,3%, P <0,001) e melhorou a sobrevida global (mediana, 23,7 vs. 15,7 meses; P = 0,003) sem qualquer aumento de eventos adversos graves, em comparação com a dose padrão do medicamento.

Um método alternativo para intensificar o tratamento de indução é pela adição do análogo de purina cladribina. A cladribina demonstrou aumentar a absorção celular de Ara-C e o acúmulo de Ara-CTP em blastos leucêmicos em 50% a 65% e ter atividade antileucêmica direta com base na incorporação de metabólitos no DNA de células em proliferação. Em dois estudos randomizados do Polish Adult Leukemia Group (PALG), os pesquisadores demonstraram que a combinação de cladribina com DNR (60 mg/m2) e Ara-C (DAC) resultou em um aumento significativo da taxa de RC após um único curso de indução em comparação com a indução padrão de duas drogas (DA-60). Verificou-se que o braço DAC tem uma vantagem de sobrevida sobre o braço DA-60 para pacientes com 50 anos ou mais (P = 0,05), aqueles com contagem inicial de leucócitos acima de 50G/L (P < 0,03), e aqueles com cariótipo desfavorável (P < 0,03). Ambos os protocolos de indução têm o mesmo nível de recomendação da National Cancer Comprehensive Network (NCCN) para uso rotineiro (nível I) e são comumente usados ​​para o tratamento de LMA recém-diagnosticada na Polônia.

Como nenhuma comparação randomizada desses dois protocolos padrão foi realizada, o objetivo do estudo proposto é comparar a eficácia desses dois protocolos de indução padrão em termos de obtenção de RC, eliminação precoce da leucemia (no dia sete, pós-indução) e qualidade da remissão medida pelo nível mínimo de doença residual. Além disso, a sobrevida global (OS), a sobrevida livre de eventos (EFS) e a sobrevida livre de doença (DFS) serão analisadas. Pretende-se ainda comparar a toxicidade hematológica e não hematológica de ambos os regimes.

No entanto, em adultos mais jovens com LMA tratados com quimioterapia de indução padrão, 20-35% não atingem CR e 50-70% com CR podem ter recaída dentro de três anos. Pacientes com doença refratária primária e com recaídas após CR1 têm um resultado significativamente pior. A estratégia ideal no momento da recaída ou para pacientes com doença refratária permanece incerta. O transplante alogênico pode ser curativo para a minoria de pacientes que atingem a segunda RC (2CR) e para os quais um doador adequado está disponível. Para a maioria dos pacientes, a quimioterapia adicional é administrada na esperança de alcançar a remissão. A maioria das terapias de resgate utiliza doses altas ou intermediárias de arabinosídeo citosina (Ara-C) em combinação com outros agentes para superar a resistência em células leucêmicas. Estudos anteriores mostraram que uma combinação do análogo de purina fludarabina (FA) e citosina arabinosídeo (Ara-C) aumenta o acúmulo de Ara-C-5' trifosfato (Ara-CTP) responsável pelo efeito citotóxico em blastos leucêmicos. Esta combinação de FA mais Ara-C foi inicialmente explorada em pacientes com LMA refratária e recidivante com resultados satisfatórios. Também é provável que esses resultados possam ser melhorados pela adição do fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF). Essa combinação de FA, Ara-C, idarrubicina e G-CSF (o regime FLAG-IDA) tem sido usada no tratamento de LMA refratária e recidivante e síndromes mielodisplásicas (SMD) de mau prognóstico, com taxas de CR entre 30-80 % sendo relatado. Estudos recentes mostraram que outro análogo de purina, a cladribina (2-CdA), também é capaz de aumentar o acúmulo de Ara-CTP em blastos leucêmicos e que a combinação de 2-Cda com Ara-C exibiu efeito sinérgico na inibição da proliferação de células leucêmicas mielóides , indução de apoptose e na ruptura do potencial de membrana mitocondrial.

Dois estudos PALG anteriores confirmaram que o regime CLAG-M (uma combinação de cladribina, Ara-C, G-CSF e mitoxantrona) tem alta eficácia e baixa toxicidade em pacientes com LMA refratária/recidiva. Este regime de resgate foi particularmente eficaz em um subgrupo de risco muito baixo com refratariedade primária, recidiva precoce ou recidiva após transplante de células-tronco. Ambos os protocolos de resgate, CLAG-M e FLAG-Ida, são amplamente utilizados no tratamento de LMA recidivante/refratária e ambos têm o nível mais alto de recomendação da NCCN. No entanto, esses dois protocolos de resgate padrão ainda precisam ser examinados como parte de qualquer estudo randomizado. Portanto, o objetivo deste estudo é comparar a eficácia desses dois protocolos de reindução padrão (CLAG-M vs FLAG-IDA) em termos de obtenção de CR e qualidade de remissão medida pelo nível mínimo de doença residual. Adicionalmente, serão analisadas a sobrevida global (OS), a sobrevida livre de eventos (EFS) e a sobrevida livre de doença (DFS). O estudo também comparará a toxicidade hematológica e não hematológica de ambos os esquemas.

O estudo incluirá pacientes com LMA recém-diagnosticados, que não sofram de leucemia promielocítica aguda; com idade entre 18 e 60 anos, elegíveis para quimioterapia de indução padrão. Os pacientes serão randomizados para um regime de indução padrão (DAC ou DA-90). No sétimo dia após a conclusão da indução, uma aspiração de medula óssea com DRM será realizada para uma avaliação precoce da resposta ao tratamento. Pacientes sem redução de blastos na medula óssea abaixo de 10% no dia sete após a indução receberão um segundo curso de indução precoce. Os pacientes que não atingirem CR após dois cursos de indução serão randomizados para um dos regimes de resgate padrão (FLAG-IDA ou CLAG-M). A intensidade do tratamento pós-remissão será ajustada ao grupo de risco com base nos fatores de risco citogenéticos e moleculares no diagnóstico e na biologia da LMA (LMA secundária, LMA relacionada à terapia). Os pacientes com baixo risco de recidiva serão alocados para consolidação, com três cursos de altas doses de Ara-C (HiDAC), ou dois cursos de HiDAC com posterior transplante autólogo de células-tronco. Pacientes de risco intermediário ou alto serão encaminhados para transplante alogênico de células-tronco, se tiverem um doador compatível. Até o transplante, a consolidação com HiDAC será continuada.

O ponto final primário do estudo é a taxa CR após um e dois cursos de indução. Os desfechos secundários são a qualidade de CR (MRD), OS, DFS, PFS, taxa de CR após o regime de resgate.

Prevê-se a inclusão de 582 pacientes com LMA recém-diagnosticada. Isso permitirá que uma diferença de 10% na taxa de CR entre os regimes de indução DAC e DA-90 seja confirmada com um poder de 80% e nível de significância de 0,05.

O estudo não inclui nenhuma droga experimental nem procedimentos que não sejam do padrão de tratamento para LMA.

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Antecipado)

582

Estágio

  • Fase 3

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Contato de estudo

Locais de estudo

  • Estados Unidos
    • New York
      • New York, New York, Estados Unidos, 10021
        • Recrutamento
        • Weill Cornell Medicine
        • Contato:
          • Gail Roboz, Prof.
        • Investigador principal:
          • Gail Roboz, Prof.
  • Polônia
      • Białystok, Polônia, 15-276
        • Recrutamento
        • Medical University of Bialystok Clinical Hospital
        • Contato:
          • Jarosław Piszcz, Dr
      • Brzozów, Polônia, 36-200
        • Recrutamento
        • Markiewicz Memorial Oncology Center Brzozow
        • Contato:
          • Andrzej Pluta, Dr
      • Gdańsk, Polônia, 80-210
        • Recrutamento
        • University Clinical Centre in Gdansk
        • Contato:
          • Maria Bieniaszewska, Dr
      • Kielce, Polônia, 25-001
        • Recrutamento
        • Holycross Cancer Center
        • Contato:
          • Marzena Wątek, Dr
      • Kraków, Polônia, 30-001
        • Recrutamento
        • Ludwik Rydygier Memorial Specialized Hospital
        • Contato:
          • Małgorzata Raźny, Dr
      • Legnica, Polônia, 59-220
        • Recrutamento
        • Regional Specialised Hospital in Legnica
        • Contato:
          • Jadwiga Hołojda
      • Lublin, Polônia, 20-001
        • Recrutamento
        • Independent Public University Hospital No. 1 in Lublin
        • Contato:
          • Marek Hus, Prof.
      • Poznań, Polônia, 60-355
        • Recrutamento
        • Clinical Hospital at the Karol Marcinkowski Medical University in Poznan
        • Contato:
          • MAciej Kaźmierczak, Dr
      • Łódź, Polônia, 93-513
        • Recrutamento
        • Copernicus Memorial Hospital in Lodz Comprehensive Cancer Center and Traumatology
        • Contato:

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

18 anos a 60 anos (Adulto)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Gêneros Elegíveis para o Estudo

Tudo

Descrição

Critério de inclusão:

  1. Diagnóstico de leucemia mielóide aguda (≥20% de blastos na medula óssea)

  2. LMA não tratada anteriormente

    • AML de novo
    • LMA secundária às síndromes mielodisplásicas (SMD)
    • LMA secundária a terapias ou agentes usados, que podem induzir leucemia (por exemplo, irradiação, drogas alquilantes, inibidores da topoisomerase II) com um tumor primário em remissão por pelo menos 2 anos.
  3. Idade ≥ 18 anos e ≤ 60 anos ao assinar um termo de consentimento por escrito

  4. Uma condição clínica que permite a realização do tratamento de indução

    • Estado geral de acordo com a escala ECOG ≤ 2 (Anexo 1)
    • Índice de comorbidades, HCT-CI ≤ 3, segundo Sorror et al. (43) (Anexo 2)

  5. Função normal do fígado e rins definida como:

    • Bilirrubina de ≤1,5 ​​do limite superior da faixa normal
    • ALT ≤2,5 x do limite superior da faixa normal
    • AST ≤2,5 x do limite superior da faixa normal
    • Creatinina ≤1,5 ​​do limite superior da faixa normal
  6. Um resultado de teste de gravidez negativo em mulheres em idade reprodutiva ou mulheres após a menopausa
  7. O paciente entendeu e assinou um termo de consentimento informado (Anexo 3)
  8. O paciente deu consentimento para aderir às consultas agendadas no estudo e aos demais requisitos do protocolo.

Critério de exclusão:

  1. Diagnóstico ou suspeita de leucemia promielocítica aguda (LPA)
  2. Falta de consentimento para participar do estudo
  3. Doença cancerosa ativa, exceto LMA (com exceção do carcinoma basocelular cutis)
  4. Diagnóstico de angina pectoris instável, arritmia cardíaca significativa ou insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV de acordo com a classificação funcional da New York Heart Association (NYHA)
  5. Gravidez
  6. Infecção sistêmica micótica, bacteriana ou viral não controlada
  7. Infecção ativa por HIV ou vírus da hepatite B ou C
  8. O uso de outra forma de terapia experimental dentro de 28 dias após o início do tratamento
  9. A presença de outra comorbidade ou resultados de estudo impróprios que possam expor o paciente a riscos excessivos (HCT-CI>3)
  10. Quaisquer outros distúrbios graves de saúde, resultados anormais de exames laboratoriais ou distúrbios mentais que possam interferir na participação no estudo
  11. A presença de outras comorbidades que atrapalhassem a interpretação dos dados obtidos no estudo.

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Tratamento
  • Alocação: Randomizado
  • Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
  • Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Comparador Ativo: Um braço (DA-90)

Indução I:

  • DNR 90 mg/m2 D 1-3 em 30-60 min i.v. infusão
  • Ara-C 100 mg/m2 D 1-7 em 24 h i.v. infusão
Medicamento: Um braço (DA-90)
Após a confirmação do diagnóstico, assumindo que os critérios de inclusão e exclusão são respeitados, os pacientes são randomizados para um dos dois protocolos de tratamento de indução padrão (braço A: DA-90 vs braço B: DAC). Após completar a indução I, é realizada uma avaliação precoce da medula óssea no dia 14 do início do tratamento (+ dia 7 após o término da quimioterapia) pelo método citológico e a DRM é avaliada pelo método de imunofenotipagem. A decisão terapêutica é tomada com base na avaliação citológica. Os pacientes, nos quais a porcentagem de blastos na medula óssea no dia 14 é > 10%, recebem indução precoce II a partir do dia 16. Um teste de imunofenótipo é um exame complementar.
Outros nomes:
  • Daunorrubicina, Citarabina
Comparador Ativo: Braço B (DAC)

Indução I:

  • DNR 60 mg/m2 D 1-3 em 30-60 min i.v. infusão
  • cladribina 5 mg/m2 D 1-5 em 2 h i.v. infusão antes de Ara-C
  • Ara-C 200 mg/m2 D 1-7 em 22 h i.v. infusão.
Medicamento: Braço B (DAC)
Após a confirmação do diagnóstico, assumindo que os critérios de inclusão e exclusão são respeitados, os pacientes são randomizados para um dos dois protocolos de tratamento de indução padrão (braço A: DA-90 vs braço B: DAC). Após completar a indução I, é realizada uma avaliação precoce da medula óssea no dia 14 do início do tratamento (+ dia 7 após o término da quimioterapia) pelo método citológico e a DRM é avaliada pelo método de imunofenotipagem. A decisão terapêutica é tomada com base na avaliação citológica. Os pacientes, nos quais a porcentagem de blastos na medula óssea no dia 14 é > 10%, recebem indução precoce II a partir do dia 16. Um teste de imunofenótipo é um exame complementar.
Outros nomes:
  • Daunorrubicina, Cladribina, Citarabina
Comparador Ativo: Um braço (CLAG-M)
Cladribina 5mg/m2 em 2 h i.v. infusão nos dias (1-5) Ara-C 2 g/m2 em 4 h i.v. infusão, 2 h após a infusão de cladribina nos dias (1-5) Mitoxantrona 10 mg/m2 i.v. 1xd nos dias (1-3) G-CSF 30MU s.c. 1xd do dia 0 ao 5 do tratamento (6 doses).
Medicamento: Um braço (CLAG-M)
Os pacientes que não atingem a RC após dois ciclos de terapia de indução ou pacientes com leucemia recidivante são elegíveis para tratamento de emergência ("salvamento") de acordo com o protocolo CLAG-M ou FLAG-IDA.
Outros nomes:
  • Cladribina, Citarabina, Mitoxantrona, G-CSF
Comparador Ativo: Braço B (FLAG-IDA)
Fludarabina 30 mg/m2 em 30 min i.v. infusão nos dias (1-5) Ara-C 2 g/m2 em 4 h i.v. infusão, 2 h após a infusão de fludarabina nos dias (1-5). Idarrubicina 8 mg/m2 i.v. 1xd nos dias (1-3) G-CSF 30MU s.c. 1xd do dia 0 ao 5 do tratamento (6 doses).
Medicamento: Braço B (FLAG-IDA)
Os pacientes que não atingem a RC após dois ciclos de terapia de indução ou pacientes com leucemia recidivante são elegíveis para tratamento de emergência ("salvamento") de acordo com o protocolo CLAG-M ou FLAG-IDA.
Outros nomes:
  • Fludarabina, Citarabina, Idarubicina, G-CSF

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Eficácia do regime de indução (DA-90 vs DAC) - I indução
Prazo: No +7 dia após o quimioterápico
Comparação das taxas de remissão total após 1 curso de indução de DA-90 e DAC.
No +7 dia após o quimioterápico
Eficácia do regime de indução (DA-90 vs DAC) - II indução
Prazo: No dia +28 após a quimioterapia ou após a regeneração completa da morfologia (se ocorrer antes do dia +28)
Comparação das taxas de remissão total após II curso de indução de DA-90 e DAC.
No dia +28 após a quimioterapia ou após a regeneração completa da morfologia (se ocorrer antes do dia +28)
Eficácia do regime de resgate (CLAG-M vs FLAG-IDA) - I reindução
Prazo: No dia +28 após a quimioterapia ou após a regeneração completa da morfologia (se ocorrer antes do dia +28)
Comparação das taxas de remissão total após I curso de reindução de CLAG-M e FLAG-IDA
No dia +28 após a quimioterapia ou após a regeneração completa da morfologia (se ocorrer antes do dia +28)
Eficácia do regime de resgate (CLAG-M vs FLAG-IDA) - II reindução
Prazo: No dia +28 após a quimioterapia ou após a regeneração completa da morfologia (se ocorrer antes do dia +28)
Comparação das taxas de remissão total após II curso de reindução de CLAG-M e FLAG-IDA
No dia +28 após a quimioterapia ou após a regeneração completa da morfologia (se ocorrer antes do dia +28)

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

Polish Adult Leukemia Group

Investigadores

  • Investigador principal: Sebastian Giebel, Prof., Polish Adult Leukemia Group

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo (Real)

3 de julho de 2017

Conclusão Primária (Antecipado)

1 de abril de 2022

Conclusão do estudo (Antecipado)

31 de dezembro de 2022

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

4 de agosto de 2017

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

17 de agosto de 2017

Primeira postagem (Real)

22 de agosto de 2017

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Real)

1 de outubro de 2021

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

30 de setembro de 2021

Última verificação

1 de setembro de 2021

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Palavras-chave

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • PALG-AML1/2016

Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo

Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA

Não

Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA

Não

produto fabricado e exportado dos EUA

Não

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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