Un ensayo clínico multicéntrico prospectivo de PALG para comparar la eficacia de dos terapias de inducción estándar (DA-90 frente a DAC) y dos regímenes de rescate estándar (FLAG-IDA frente a CLAG-M) en pacientes con LMA ≤ 60 años (PALG-AML1/2016)

El éxito del tratamiento de la leucemia mieloide aguda (AML) depende de la capacidad para lograr la remisión completa (RC) y prevenir la recaída. Ambos pueden verse afectados por la eficacia de la quimioterapia de inducción. El estándar de oro para el tratamiento desde 1982 ha sido DA, un régimen de tres días de daunorrubicina (DNR) y siete días de citarabina (Ara-C) que da como resultado una remisión completa en 50 a 75% de los pacientes; esto generalmente se administra por vía intravenosa, con daunorubicina administrada a una dosis de 45 mg por metro cuadrado de superficie corporal al día durante tres días, y citarabina a una dosis de 100 mg por metro cuadrado al día durante siete días. No se ha demostrado que la sustitución de DNR por otra antraciclina ni la adición de tioguanina o etopósido mejoren el resultado. Recientemente se ha demostrado que altas dosis de daunorrubicina (90 mg/m2) en inducción (DA-90) dieron como resultado una mayor tasa de remisión completa (70,6% vs. 57,3%, P<0,001) y mejoró la supervivencia general (mediana, 23,7 frente a 15,7 meses; P = 0,003) sin ningún aumento de eventos adversos graves, en comparación con la dosis estándar del fármaco.

Un método alternativo para intensificar el tratamiento de inducción es mediante la adición del análogo de purina cladribina. Se demostró que la cladribina aumenta la captación celular de Ara-C y la acumulación de Ara-CTP en blastos leucémicos entre un 50 % y un 65 % y tiene actividad antileucémica directa basada en la incorporación de metabolitos en el ADN de las células en proliferación. En dos ensayos aleatorizados realizados por el Grupo Polaco de Leucemia en Adultos (PALG), los investigadores demostraron que la combinación de cladribina con DNR (60 mg/m2) y Ara-C (DAC) resultó en un aumento significativo de la tasa de RC después de un solo curso de inducción en comparación con la inducción estándar de dos fármacos (DA-60). Se encontró que el brazo DAC tenía una ventaja de supervivencia sobre el brazo DA-60 para pacientes de 50 años o más (P = 0,005), aquellos con un recuento inicial de leucocitos superior a 50 G/L (P < 0,03), y aquellos con cariotipo desfavorable (p < 0,03). Ambos protocolos de inducción tienen el mismo nivel de recomendación de la Red Nacional Integral del Cáncer (NCCN) para uso de rutina (nivel I), y se usan comúnmente para el tratamiento de LMA recién diagnosticada en Polonia.

Como aún no se ha realizado una comparación aleatoria de estos dos protocolos estándar, el objetivo del estudio propuesto es comparar la eficacia de estos dos protocolos de inducción estándar en términos de logro de RC, eliminación temprana de la leucemia (en el día siete, después de la inducción) y calidad de la remisión medida por el nivel mínimo de enfermedad residual. Además, se analizarán la supervivencia general (SG), la supervivencia libre de eventos (SSC) y la supervivencia libre de enfermedad (DFS). También se pretende comparar la toxicidad hematológica y no hematológica de ambos regímenes.

Sin embargo, en los adultos más jóvenes con AML tratados con quimioterapia de inducción estándar, entre el 20 y el 35 % no logran la RC y se puede esperar que el 50 y el 70 % con RC recaiga dentro de los tres años. Los pacientes con enfermedad refractaria primaria y con recaídas después de CR1 tienen un resultado significativamente peor. La estrategia óptima en el momento de la recaída o para pacientes con enfermedad refractaria sigue siendo incierta. El trasplante alogénico puede ser curativo para la minoría de pacientes que logran una segunda RC (2CR) y para quienes hay un donante adecuado disponible. Para la mayoría de los pacientes, se administra quimioterapia adicional con la esperanza de lograr la remisión. La mayoría de las terapias de rescate utilizan dosis altas o intermedias de arabinósido citosina (Ara-C) en combinación con otros agentes para superar la resistencia en las células leucémicas. Estudios previos han demostrado que una combinación del análogo de purina fludarabina (FA) y arabinósido de citosina (Ara-C) aumenta la acumulación de Ara-C-5' trifosfato (Ara-CTP) responsable del efecto citotóxico en los blastos leucémicos. Esta combinación de FA más Ara-C se exploró inicialmente en pacientes con LMA refractaria y recidivante con resultados satisfactorios. También es probable que estos resultados puedan mejorarse mediante la adición del factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF). Esta combinación de FA, Ara-C, idarubicina y G-CSF (el régimen FLAG-IDA) se ha utilizado en el tratamiento de la LMA refractaria y recidivante y los síndromes mielodisplásicos (SMD) de mal pronóstico, con tasas de RC de entre 30 y 80 % que se informa. Estudios recientes han demostrado que otro análogo de purina, la cladribina (2-CdA), también puede mejorar la acumulación de Ara-CTP en los blastos leucémicos y que la combinación de 2-Cda con Ara-C mostró un efecto sinérgico en la inhibición de la proliferación de células leucémicas mieloides. , inducción de apoptosis y sobre la interrupción del potencial de membrana mitocondrial.

Dos estudios anteriores de PALG han confirmado que el régimen CLAG-M (una combinación de cladribina, Ara-C, G-CSF y mitoxantrona) tiene alta eficacia y baja toxicidad en pacientes con LMA refractaria/recidivante. Este régimen de rescate fue particularmente efectivo en un subgrupo de muy bajo riesgo con refractariedad primaria, recaída temprana o recaída después del trasplante de células madre. Ambos protocolos de rescate, CLAG-M y FLAG-Ida, se usan ampliamente en el tratamiento de la AML recidivante/resistente al tratamiento y ambos tienen el nivel más alto de recomendación de la NCCN. Sin embargo, estos dos protocolos estándar de rescate aún no se han examinado como parte de ningún estudio aleatorizado. Por lo tanto, el objetivo de este estudio es comparar la eficacia de estos dos protocolos estándar de reinducción (CLAG-M frente a FLAG-IDA) en términos de logro de la RC y la calidad de la remisión medida por el nivel mínimo de enfermedad residual. Además, se analizarán la supervivencia general (SG), la supervivencia libre de eventos (SSC) y la supervivencia libre de enfermedad (DFS). El estudio también comparará la toxicidad hematológica y no hematológica de ambos regímenes.

El estudio incluirá pacientes con AML recién diagnosticados, que no padezcan leucemia promielocítica aguda; de 18 a 60 años de edad, que son elegibles para la quimioterapia de inducción estándar. Los pacientes serán aleatorizados a un régimen de inducción estándar (DAC o DA-90). Al séptimo día después de completar la inducción, se realizará una aspiración de médula ósea con MRD para una evaluación temprana de la respuesta al tratamiento. A los pacientes sin reducción de blastos en la médula ósea por debajo del 10 % en el día siete después de la inducción se les administrará un segundo ciclo de inducción temprana. Los pacientes que no alcancen la RC después de dos ciclos de inducción serán aleatorizados a uno de los regímenes de rescate estándar (FLAG-IDA o CLAG-M). La intensidad del tratamiento posterior a la remisión se ajustará al grupo de riesgo según los factores de riesgo citogenéticos y moleculares en el momento del diagnóstico y la biología de la AML (AML secundaria, AML relacionada con el tratamiento). Los pacientes con bajo riesgo de recaída serán asignados a consolidación, con tres ciclos de altas dosis de Ara-C (HiDAC) o dos ciclos de HiDAC con trasplante autólogo de células madre subsiguiente. Los pacientes de riesgo intermedio o alto serán derivados para un alotrasplante de células madre, si tienen un donante compatible. Hasta el trasplante, se continuará con la consolidación con HiDAC.

El criterio principal de valoración del estudio es la tasa de RC después de uno y dos cursos de inducción. Los criterios de valoración secundarios son la calidad de la RC (MRD), la SG, la DFS, la SLP y la tasa de RC después del régimen de rescate.

Está previsto incluir a 582 pacientes con LMA recién diagnosticada. Esto permitirá confirmar una diferencia del 10 % en la tasa de RC entre los regímenes de inducción DAC y DA-90 con una potencia del 80 % y un nivel de significancia de 0,05.

El estudio no incluye ningún fármaco experimental ni procedimientos que no sean el estándar de tratamiento para la AML.