Un essai clinique multicentrique prospectif PALG pour comparer l'efficacité de deux thérapies d'induction standard (DA-90 vs DAC) et de deux régimes de sauvetage standard (FLAG-IDA vs CLAG-M) chez les patients atteints de LAM ≤ 60 ans (PALG-AML1/2016)

Le succès du traitement de la leucémie myéloïde aiguë (LMA) dépend de la capacité à obtenir une rémission complète (RC) et à prévenir les rechutes. Les deux peuvent être affectés par l'efficacité de la chimiothérapie d'induction. Le traitement de référence depuis 1982 est la DA, un régime de trois jours de daunorubicine (DNR) et de sept jours de cytarabine (Ara-C) qui entraîne une rémission complète chez 50 à 75 % des patients ; celui-ci est généralement administré par voie intraveineuse, la daunorubicine étant administrée à une dose de 45 mg par mètre carré de surface corporelle par jour pendant trois jours, et la cytarabine administrée à une dose de 100 mg par mètre carré par jour pendant sept jours. Ni le remplacement du DNR par une autre anthracycline, ni l'ajout de thioguanine ou d'étoposide n'ont démontré une amélioration des résultats. Récemment, il a été prouvé que la daunorubicine à haute dose (90 mg/m2) en induction (DA-90) entraînait un taux plus élevé de rémission complète (70,6 % contre 57,3 %, P < 0,001) et une amélioration de la survie globale (médiane, 23,7 contre 15,7 mois ; P = 0,003) sans aucune augmentation des événements indésirables graves, par rapport à la dose standard du médicament.

Une méthode alternative pour intensifier le traitement d'induction consiste à ajouter l'analogue purique cladribine. Il a été démontré que la cladribine augmente l'absorption cellulaire d'Ara-C et l'accumulation d'Ara-CTP dans les blastes leucémiques de 50 % à 65 % et qu'elle a une activité antileucémique directe basée sur l'incorporation de métabolites dans l'ADN des cellules en prolifération. Dans deux essais randomisés menés par le Polish Adult Leukemia Group (PALG), les chercheurs ont démontré que l'association de la cladribine avec le DNR (60 mg/m2) et l'Ara-C (DAC) entraînait une augmentation significative du taux de RC après un seul cycle d'induction par rapport avec l'induction standard à deux médicaments (DA-60). Le bras DAC s'est avéré avoir un avantage de survie par rapport au bras DA-60 pour les patients âgés de 50 ans ou plus (P = 0,005), ceux avec un nombre initial de leucocytes supérieur à 50 G/L (P < 0,03), et ceux avec un caryotype défavorable (P < 0,03). Les deux protocoles d'induction ont le même niveau de recommandation par le National Cancer Comprehensive Network (NCCN) pour une utilisation de routine (niveau I) et sont couramment utilisés pour le traitement de la LAM nouvellement diagnostiquée en Pologne.

Comme aucune comparaison randomisée de ces deux protocoles standards n'a encore été réalisée, le but de l'étude proposée est de comparer l'efficacité de ces deux protocoles standards d'induction en termes d'obtention de RC, d'élimination précoce de la leucémie (au septième jour, post induction) et qualité de la rémission mesurée par le niveau minimal de maladie résiduelle. De plus, la survie globale (OS), la survie sans événement (EFS) et la survie sans maladie (DFS) seront analysées. Il vise également à comparer la toxicité hématologique et non hématologique des deux régimes.

Cependant, chez les jeunes adultes atteints de LAM traités par chimiothérapie d'induction standard, 20 à 35 % n'obtiennent pas de RC et 50 à 70 % des personnes atteintes de RC peuvent rechuter dans les trois ans. Les patients atteints d'une maladie réfractaire primaire et avec des rechutes après CR1 ont un résultat significativement plus mauvais. La stratégie optimale au moment de la rechute ou pour les patients atteints d'une maladie réfractaire reste incertaine. La greffe allogénique peut être curative pour la minorité de patients qui obtiennent une deuxième RC (2RC) et pour lesquels un donneur compatible est disponible. Pour la majorité des patients, une chimiothérapie supplémentaire est administrée dans l'espoir d'obtenir une rémission. La plupart des thérapies de sauvetage utilisent des doses élevées ou intermédiaires de cytosine arabinoside (Ara-C) en combinaison avec d'autres agents pour surmonter la résistance des cellules leucémiques. Des études antérieures ont montré qu'une combinaison de l'analogue purique fludarabine (FA) et de la cytosine arabinoside (Ara-C) augmente l'accumulation d'Ara-C-5' triphosphate (Ara-CTP) responsable de l'effet cytotoxique dans les blastes leucémiques. Cette combinaison de FA plus Ara-C a été initialement explorée chez des patients atteints de LAM réfractaires et en rechute avec des résultats satisfaisants. Il est également probable que ces résultats puissent être améliorés par l'ajout de facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF). Une telle combinaison de FA, Ara-C, idarubicine et G-CSF (le régime FLAG-IDA) a été utilisée dans le traitement de la LAM réfractaire et récidivante et des syndromes myélodysplasiques (SMD) à mauvais pronostic, avec des taux de RC compris entre 30 et 80 % signalés. Des études récentes ont montré qu'un autre analogue de purine, la cladribine (2-CdA), est également capable d'augmenter l'accumulation d'Ara-CTP dans les blastes leucémiques et que la combinaison de 2-Cda avec Ara-C a présenté un effet synergique sur l'inhibition de la prolifération des cellules leucémiques myéloïdes. , l'induction de l'apoptose et la perturbation du potentiel membranaire mitochondrial.

Deux études PALG précédentes ont confirmé que le régime CLAG-M (une combinaison de cladribine, Ara-C, G-CSF et mitoxantrone) a une efficacité élevée et une faible toxicité chez les patients atteints de LAM réfractaire/en rechute. Ce régime de sauvetage a été particulièrement efficace dans un sous-groupe à très faible risque avec une réfractaire primaire, une rechute précoce ou une rechute après une greffe de cellules souches. Les deux protocoles de sauvetage, CLAG-M et FLAG-Ida, sont largement utilisés dans le traitement de la LMA en rechute/réfractaire et les deux ont le plus haut niveau de recommandation du NCCN. Cependant, ces deux protocoles de sauvetage standard n'ont pas encore été examinés dans le cadre d'une étude randomisée. Par conséquent, le but de cette étude est de comparer l'efficacité de ces deux protocoles de réinduction standard (CLAG-M vs FLAG-IDA) en termes d'obtention de RC et de qualité de rémission mesurée par le niveau minimal de maladie résiduelle. De plus, la survie globale (OS), la survie sans événement (EFS) et la survie sans maladie (DFS) seront analysées. L'étude comparera également la toxicité hématologique et non hématologique des deux régimes.

L'étude inclura des patients LAM nouvellement diagnostiqués, ne souffrant pas de leucémie promyélocytaire aiguë ; âgés de 18 à 60 ans, éligibles à une chimiothérapie d'induction standard. Les patients seront randomisés pour recevoir un schéma d'induction standard (DAC ou DA-90). Au septième jour après la fin de l'induction, une aspiration de moelle osseuse avec MRD sera effectuée pour une évaluation précoce de la réponse au traitement. Les patients sans réduction de blaste médullaire inférieure à 10 % au jour sept après l'induction recevront un deuxième traitement d'induction précoce. Les patients qui n'obtiennent pas de RC après deux cycles d'induction seront randomisés pour recevoir l'un des schémas thérapeutiques de sauvetage standard (FLAG-IDA ou CLAG-M). L'intensité du traitement post-rémission sera ajustée au groupe à risque en fonction des facteurs de risque cytogénétiques et moléculaires au moment du diagnostic et de la biologie de la LAM (LAM secondaire, LAM liée au traitement). Les patients présentant un faible risque de rechute seront affectés à la consolidation, avec trois cycles de fortes doses d'Ara-C (HiDAC), ou deux cycles de HiDAC suivis d'une autogreffe de cellules souches. Les patients à risque intermédiaire ou élevé seront référés pour une allogreffe de cellules souches, s'ils ont un donneur compatible. Jusqu'à la transplantation, la consolidation avec HiDAC sera poursuivie.

Le critère d'évaluation principal de l'étude est le taux de RC après un et deux cours d'induction. Les critères d'évaluation secondaires sont la qualité de la RC (MRD), la SG, la SSM, la SSP, le taux de RC après le régime de sauvetage.

Il est prévu d'inclure 582 patients atteints de LAM nouvellement diagnostiquée. Cela permettra de confirmer une différence de taux de RC de 10 % entre les régimes d'induction DAC et DA-90 avec une puissance de 80 % et un niveau de signification de 0,05.

L'étude n'inclut aucun médicament expérimental ni aucune procédure qui ne corresponde pas à la norme de traitement de la LAM.