Ezt az oldalt automatikusan lefordították, és a fordítás pontossága nem garantált. Kérjük, olvassa el a angol verzió forrásszöveghez.

A PALG prospektív multicentrikus klinikai vizsgálata két standard indukciós terápia (DA-90 vs DAC) és két standard mentési terápia (FLAG-IDA vs CLAG-M) hatékonyságának összehasonlítására 60 évesnél idősebb AML-betegeknél (PALG-AML1/2016)

2021. szeptember 30. frissítette: Agnieszka Wierzbowska, Polish Adult Leukemia Group
A vizsgálatba újonnan diagnosztizált AML-betegek is beletartoznak, akik nem szenvednek akut promielocitás leukémiában; 18-60 év közöttiek, akik jogosultak standard indukciós kemoterápiára. A betegeket véletlenszerűen besorolják egy standard indukciós kezelési rendbe (DAC vagy DA-90). Az indukció befejezése utáni hetedik napon csontvelő-leszívást végeznek MRD-vel a kezelésre adott válasz korai értékelése érdekében. Azok a betegek, akiknél az indukciót követő hetedik napon nem csökkent a csontvelői blast 10% alá, egy második korai indukciós kúrát kapnak. Azokat a betegeket, akik két indukciós kúra után nem érik el a CR-t, véletlenszerűen besorolják a standard mentősémák (FLAG-IDA vagy CLAG-M) egyikébe. A posztremissziós kezelés intenzitása a kockázati csoporthoz igazodik a diagnózis felállítása során felmerülő citogenetikai és molekuláris kockázati tényezők és az AML biológiája (szekunder AML, terápiával összefüggő AML) alapján. Azokat a betegeket, akiknél alacsony a relapszus kockázata, konszolidációra osztják be, három nagy dózisú Ara-C (HiDAC) vagy két HiDAC-kúra után autológ őssejt-transzplantációval. A közepes vagy magas kockázatú betegeket allogén őssejt-transzplantációra utalják, ha megfelelő donorral rendelkeznek. A transzplantációig a HiDAC-cal való konszolidáció folytatódik.

A tanulmány áttekintése

Részletes leírás

Az akut myeloid leukémia (AML) sikeres kezelése a teljes remisszió (CR) elérésének és a visszaesés megelőzésének képességétől függ. Mindkettőre hatással lehet az indukciós kemoterápia hatékonysága. A kezelés aranystandardja 1982 óta a DA, egy három napos daunorubicin (DNR) és hét napos citarabin (Ara-C) kezelés, amely a betegek 50-75%-ánál teljes remissziót eredményez; ezt jellemzően intravénásan adják be, a daunorubicint 45 mg/testfelület-négyzetméter dózisban naponta három napon át, a citarabint pedig napi 100 mg/m2 dózisban hét napon keresztül. Sem a DNR más antraciklinnel való helyettesítése, sem tioguanin vagy etopozid hozzáadása nem javította a kimenetelt. A közelmúltban bebizonyosodott, hogy a nagy dózisú daunorubicin (90 mg/m2) indukcióban (DA-90) magasabb arányú teljes remissziót eredményezett (70,6% vs. 57,3%). P<0,001) és javult a teljes túlélés (medián, 23,7 vs. 15,7 hónap; P = 0,003) a súlyos mellékhatások számának növekedése nélkül, összehasonlítva a gyógyszer standard dózisával.

Alternatív módszer az indukciós kezelés fokozására a purin analóg kladribin hozzáadása. A kladribinről kimutatták, hogy 50-65%-kal növeli az Ara-C sejtfelvételét és az Ara-CTP felhalmozódását leukémiás blasztokban, és közvetlen antileukémiás aktivitással rendelkezik, amely a metabolitoknak a proliferáló sejtek DNS-ébe való beépülésén alapul. A Lengyel Felnőtt Leukémia Csoport (PALG) két randomizált vizsgálatában a kutatók kimutatták, hogy a kladribin és a DNR (60 mg/m2) és az Ara-C (DAC) kombinációja szignifikánsan megnövekedett CR-arányt eredményezett egyetlen indukciós kúra után. a standard két gyógyszeres indukcióval (DA-60). Megállapították, hogy a DAC-kar túlélési előnnyel rendelkezik a DA-60 karral szemben az 50 éves vagy idősebb betegek esetében (P =. 005), akiknél a kezdeti leukocitaszám 50G/l feletti (P ​​< 0,03), és a kedvezőtlen kariotípusúak (P < .03). Mindkét indukciós protokollnak azonos szintű ajánlása van a National Cancer Comprehensive Network (NCCN) rutinszerű használatára (I. szint), és gyakran használják az újonnan diagnosztizált AML kezelésére Lengyelországban.

Mivel e két standard protokoll randomizált összehasonlítása még nem történt meg, a javasolt vizsgálat célja e két standard indukciós protokoll hatékonyságának összehasonlítása a CR elérése, a korai leukémia elimináció (a hetedik napon, az indukció után) és a a remisszió minősége a minimális reziduális betegségszinttel mérve. Ezenkívül elemzik az általános túlélést (OS), az eseménymentes túlélést (EFS) és a betegségmentes túlélést (DFS). Célja továbbá, hogy összehasonlítsa mindkét kezelési rend hematológiai és nem hematológiai toxicitását.

A standard indukciós kemoterápiával kezelt fiatalabb AML-ben szenvedő felnőtteknél azonban 20-35% nem éri el a CR-t, és 50-70% CR esetén várhatóan három éven belül kiújul. A primer refrakter betegségben szenvedő és a CR1 utáni relapszusokban szenvedő betegek kimenetele lényegesen rosszabb. Az optimális stratégia a visszaesés idején vagy a refrakter betegségben szenvedő betegek esetében továbbra is bizonytalan. Az allogén transzplantáció gyógyító lehet azon betegek kisebb része számára, akik elérik a második CR-t (2CR), és akik számára megfelelő donor áll rendelkezésre. A betegek többsége számára további kemoterápiát adnak a remisszió elérésének reményében. A legtöbb mentési terápia nagy vagy közepes dózisú arabinosid citozint (Ara-C) alkalmaz más szerekkel kombinálva a leukémiás sejtek rezisztenciájának leküzdésére. Korábbi vizsgálatok kimutatták, hogy a purin analóg fludarabin (FA) és citozin-arabinozid (Ara-C) kombinációja növeli az Ara-C-5'-trifoszfát (Ara-CTP) felhalmozódását, amely a leukémiás blasztokban a citotoxikus hatásért felelős. Az FA és az Ara-C ezen kombinációját kezdetben refrakter és relapszusos AML-es betegeknél vizsgálták kielégítő eredménnyel. Valószínű az is, hogy ezek az eredmények javíthatók granulocita-kolónia stimuláló faktor (G-CSF) hozzáadásával. Az FA, Ara-C, idarubicin és G-CSF ilyen kombinációját (a FLAG-IDA kezelési rendet) alkalmazták a refrakter és kiújult AML, valamint a rossz prognózisú mielodiszplasztikus szindrómák (MDS) kezelésére, ahol a CR aránya 30-80 között van. % jelentették. A legújabb vizsgálatok kimutatták, hogy egy másik purin analóg, a kladribin (2-CdA) szintén képes fokozni az Ara-CTP felhalmozódását leukémiás blasztokban, és hogy a 2-Cda és az Ara-C kombinációja szinergikus hatást fejtett ki a mieloid leukémiás sejtek proliferációjának gátlásában. , az apoptózis indukciója és a mitokondriális membránpotenciál megzavarása.

Két korábbi PALG-vizsgálat megerősítette, hogy a CLAG-M kezelési rend (kladribin, Ara-C, G-CSF és mitoxantron kombinációja) nagy hatékonysággal és alacsony toxicitással rendelkezik refrakter/relapszusos AML-ben szenvedő betegeknél. Ez a mentési séma különösen hatékony volt egy nagyon alacsony kockázatú alcsoportban, ahol az elsődleges refraktior, korai visszaesés vagy őssejt-transzplantáció utáni relapszus volt. Mindkét mentési protokollt, a CLAG-M-et és a FLAG-Ida-t, vadul használják a kiújult/refrakter AML kezelésében, és mindkettő a legmagasabb szintű NCCN ajánlással rendelkezik. Ezt a két standard mentési protokollt azonban még meg kell vizsgálni bármely randomizált vizsgálat részeként. Ezért ennek a tanulmánynak az a célja, hogy összehasonlítsa e két standard reindukciós protokoll (CLAG-M vs FLAG-IDA) hatékonyságát a CR elérése és a remisszió minősége tekintetében a minimális reziduális betegségszinttel mérve. Ezenkívül elemzik a teljes túlélést (OS), az eseménymentes túlélést (EFS) és a betegségmentes túlélést (DFS). A tanulmány összehasonlítja mindkét kezelési rend hematológiai és nem hematológiai toxicitását is.

A vizsgálatba újonnan diagnosztizált AML-betegek is beletartoznak, akik nem szenvednek akut promielocitás leukémiában; 18-60 év közöttiek, akik jogosultak standard indukciós kemoterápiára. A betegeket véletlenszerűen besorolják egy standard indukciós kezelési rendbe (DAC vagy DA-90). Az indukció befejezése utáni hetedik napon csontvelő-leszívást végeznek MRD-vel a kezelésre adott válasz korai értékelése érdekében. Azok a betegek, akiknél az indukciót követő hetedik napon nem csökkent a csontvelői blast 10% alá, egy második korai indukciós kúrát kapnak. Azokat a betegeket, akik két indukciós kúra után nem érik el a CR-t, véletlenszerűen besorolják a standard mentősémák (FLAG-IDA vagy CLAG-M) egyikébe. A posztremissziós kezelés intenzitása a kockázati csoporthoz igazodik a diagnózis felállítása során felmerülő citogenetikai és molekuláris kockázati tényezők és az AML biológiája (szekunder AML, terápiával összefüggő AML) alapján. Azokat a betegeket, akiknél alacsony a relapszus kockázata, konszolidációra osztják be, három nagy dózisú Ara-C (HiDAC) vagy két HiDAC-kúra után autológ őssejt-transzplantációval. A közepes vagy magas kockázatú betegeket allogén őssejt-transzplantációra utalják, ha megfelelő donorral rendelkeznek. A transzplantációig a HiDAC-cal való konszolidáció folytatódik.

A vizsgálat elsődleges végpontja a CR ráta egy és két bevezető tanfolyam után. A másodlagos végpontok a CR (MRD), OS, DFS, PFS, CR minősége a mentési séma után.

A tervek szerint 582 újonnan diagnosztizált AML-ben szenvedő beteget vonnak be. Ez lehetővé teszi, hogy a DAC és a DA-90 indukciós sémák között a CR-arány 10%-os különbsége 80%-os teljesítménnyel és 0,05-ös szignifikanciaszinttel igazolható legyen.

A tanulmány nem tartalmaz sem kísérleti gyógyszert, sem olyan eljárást, amely nem felel meg az AML kezelésének standardjának.

Tanulmány típusa

Beavatkozó

Beiratkozás (Várható)

582

Fázis

  • 3. fázis

Kapcsolatok és helyek

Ez a rész a vizsgálatot végzők elérhetőségeit, valamint a vizsgálat lefolytatásának helyére vonatkozó információkat tartalmazza.

Tanulmányi kapcsolat

Tanulmányi helyek

    • New York
      • New York, New York, Egyesült Államok, 10021
        • Toborzás
        • Weill Cornell Medicine
        • Kapcsolatba lépni:
          • Gail Roboz, Prof.
        • Kutatásvezető:
          • Gail Roboz, Prof.
      • Białystok, Lengyelország, 15-276
        • Toborzás
        • Medical University of Bialystok Clinical Hospital
        • Kapcsolatba lépni:
          • Jarosław Piszcz, Dr
      • Brzozów, Lengyelország, 36-200
        • Toborzás
        • Markiewicz Memorial Oncology Center Brzozow
        • Kapcsolatba lépni:
          • Andrzej Pluta, Dr
      • Gdańsk, Lengyelország, 80-210
        • Toborzás
        • University Clinical Centre in Gdansk
        • Kapcsolatba lépni:
          • Maria Bieniaszewska, Dr
      • Kielce, Lengyelország, 25-001
        • Toborzás
        • Holycross Cancer Center
        • Kapcsolatba lépni:
          • Marzena Wątek, Dr
      • Kraków, Lengyelország, 30-001
        • Toborzás
        • Ludwik Rydygier Memorial Specialized Hospital
        • Kapcsolatba lépni:
          • Małgorzata Raźny, Dr
      • Legnica, Lengyelország, 59-220
        • Toborzás
        • Regional Specialised Hospital in Legnica
        • Kapcsolatba lépni:
          • Jadwiga Hołojda
      • Lublin, Lengyelország, 20-001
        • Toborzás
        • Independent Public University Hospital No. 1 in Lublin
        • Kapcsolatba lépni:
          • Marek Hus, Prof.
      • Poznań, Lengyelország, 60-355
        • Toborzás
        • Clinical Hospital at the Karol Marcinkowski Medical University in Poznan
        • Kapcsolatba lépni:
          • MAciej Kaźmierczak, Dr
      • Łódź, Lengyelország, 93-513
        • Toborzás
        • Copernicus Memorial Hospital in Lodz Comprehensive Cancer Center and Traumatology
        • Kapcsolatba lépni:

Részvételi kritériumok

A kutatók olyan embereket keresnek, akik megfelelnek egy bizonyos leírásnak, az úgynevezett jogosultsági kritériumoknak. Néhány példa ezekre a kritériumokra a személy általános egészségi állapota vagy a korábbi kezelések.

Jogosultsági kritériumok

Tanulmányozható életkorok

18 év (Felnőtt)

Egészséges önkénteseket fogad

Nem

Tanulmányozható nemek

Összes

Leírás

Bevételi kritériumok:

  1. Akut myeloid leukémia diagnózisa (a csontvelői blasztok ≥20%-a)
  2. Korábban kezeletlen AML

    • AML de novo
    • A myelodysplasiás szindrómák (MDS) másodlagos AML
    • Az AML másodlagos az alkalmazott terápiákkal vagy szerekkel szemben, amelyek leukémiát okozhatnak (pl. besugárzás, alkiláló szerek, topoizomeráz II gátlók) primer tumorral legalább 2 évig remisszióban.
  3. Életkor ≥ 18 év és ≤ 60 év írásos beleegyező nyilatkozat aláírásával
  4. Klinikai állapot, amely lehetővé teszi az indukciós kezelést

    • Általános állapot az ECOG ≤ 2 skála szerint (1. melléklet)
    • A társbetegségek indexe, HCT-CI ≤ 3, Sorror et al. (43) (2. melléklet)
  5. A máj és a vese normál működése a következőképpen definiálható:

    • Bilirubin ≤1,5 ​​a normál tartomány felső határához képest
    • ALT ≤ a normál tartomány felső határának 2,5-szerese
    • AST ≤ a normál tartomány felső határának 2,5-szerese
    • Kreatinin ≤1,5 ​​a normál tartomány felső határához képest
  6. Negatív terhességi teszt eredménye reproduktív korú vagy menopauza utáni nőknél
  7. A beteg megértette és aláírta a beleegyező nyilatkozatot (3. sz. melléklet)
  8. A beteg beleegyezését adta a vizsgálat tervezett időpontjainak és a protokoll többi követelményének betartásához.

Kizárási kritériumok:

  1. Akut promielocitás leukémia (APL) diagnózisa vagy gyanúja
  2. A vizsgálatban való részvételhez való hozzájárulás hiánya
  3. Az AML-től eltérő aktív rákos betegség (a carcinoma basocellulare cutis kivételével)
  4. Instabil angina pectoris, jelentős szívritmuszavar vagy III. vagy IV. osztályú pangásos szívelégtelenség diagnózisa a New York Heart Association (NYHA) funkcionális besorolása szerint
  5. Terhesség
  6. Kontrollálatlan gombás, bakteriális vagy vírusos szisztémás fertőzés
  7. Aktív HIV, vagy hepatitis B vagy C vírusfertőzés
  8. Más kísérleti terápia alkalmazása a kezelés megkezdését követő 28 napon belül
  9. Más társbetegség jelenléte vagy nem megfelelő vizsgálati eredmények, amelyek túlzott veszélynek tehetik ki a beteget (HCT-CI>3)
  10. Bármilyen más súlyos egészségügyi rendellenesség, a laboratóriumi vizsgálatok kóros eredményei vagy mentális zavarok, amelyek akadályozzák a vizsgálatban való részvételt
  11. Egyéb társbetegségek jelenléte, amelyek megzavarják a vizsgálat során nyert adatok értelmezését.

Tanulási terv

Ez a rész a vizsgálati terv részleteit tartalmazza, beleértve a vizsgálat megtervezését és a vizsgálat mérését.

Hogyan készül a tanulmány?

Tervezési részletek

  • Elsődleges cél: Kezelés
  • Kiosztás: Véletlenszerűsített
  • Beavatkozó modell: Párhuzamos hozzárendelés
  • Maszkolás: Nincs (Open Label)

Fegyverek és beavatkozások

Résztvevő csoport / kar
Beavatkozás / kezelés
Aktív összehasonlító: Egy kar (DA-90)

Indukció I:

  • DNR 90 mg/m2 D 1-3 30-60 percben i.v. infúzió
  • Ara-C 100 mg/m2 D 1-7, 24 óra i.v. infúzió
A diagnózis megerősítése után, feltételezve, hogy a befogadási és kizárási kritériumokat tiszteletben tartják, a betegeket véletlenszerűen besorolják a két standard indukciós kezelési protokoll egyikébe (A kar: DA-90 vs B kar: DAC). Az I. indukció befejezése után a kezelés kezdetétől számított 14. napon (+ 7. napon a kemoterápia befejezése után) citológiai módszerrel korai csontvelő-vizsgálatot végzünk, az MRD-t pedig immunfenotipizálási módszerrel. A terápiás döntést a citológiai vizsgálat alapján hozzák meg. Azok a betegek, akiknél a blasztok százalékos aránya a csontvelőben a 14. napon > 10%, a 16. naptól korai indukciót kapnak II. Az immunfenotípus teszt egy kiegészítő vizsgálat.
Más nevek:
  • Daunorubicin, citarabin
Aktív összehasonlító: B kar (DAC)

Indukció I:

  • DNR 60 mg/m2 D 1-3 30-60 perc alatt i.v. infúzió
  • kladribin 5 mg/m2 D 1-5 2 óra alatt i.v. infúzió az Ara-C előtt
  • Ara-C 200 mg/m2 D 1-7 22 órán belül i.v. infúzió.
A diagnózis megerősítése után, feltételezve, hogy a befogadási és kizárási kritériumokat tiszteletben tartják, a betegeket véletlenszerűen besorolják a két standard indukciós kezelési protokoll egyikébe (A kar: DA-90 vs B kar: DAC). Az I. indukció befejezése után a kezelés kezdetétől számított 14. napon (+ 7. napon a kemoterápia befejezése után) citológiai módszerrel korai csontvelő-vizsgálatot végzünk, az MRD-t pedig immunfenotipizálási módszerrel. A terápiás döntést a citológiai vizsgálat alapján hozzák meg. Azok a betegek, akiknél a blasztok százalékos aránya a csontvelőben a 14. napon > 10%, a 16. naptól korai indukciót kapnak II. Az immunfenotípus teszt egy kiegészítő vizsgálat.
Más nevek:
  • Daunorubicin, kladribin, citarabin
Aktív összehasonlító: Egy kar (CLAG-M)
Kladribin 5 mg/m2 2 óra alatt i.v. infúzió (1-5. napon) Ara-C 2 g/m2 4 órán belül i.v. infúzió, kladribin infúzió után 2 órával (1-5. napon) Mitoxantron 10 mg/m2 i.v. 1xd napokon (1-3) G-CSF 30MU s.c. 1xd a kezelés 0-5. napjától (6 adag).
Azok a betegek, akik nem érik el a CR-t két indukciós terápia után, vagy kiújult leukémiában szenvedő betegek, a CLAG-M vagy FLAG-IDA protokoll szerint jogosultak sürgősségi kezelésre ("mentés").
Más nevek:
  • Kladribin, citarabin, mitoxantron, G-CSF
Aktív összehasonlító: B kar (FLAG-IDA)
Fludarabin 30 mg/m2 30 perc alatt i.v. infúzió (1-5. napon) Ara-C 2 g/m2 4 órán belül i.v. infúzió, 2 órával a fludarabin infúzió után az 1-5. napon. Idarubicin 8 mg/m2 i.v. 1xd napokon (1-3) G-CSF 30MU s.c. 1xd a kezelés 0-5. napjától (6 adag).
Azok a betegek, akik nem érik el a CR-t két indukciós terápia után, vagy kiújult leukémiában szenvedő betegek, a CLAG-M vagy FLAG-IDA protokoll szerint jogosultak sürgősségi kezelésre ("mentés").
Más nevek:
  • Fludarabin, citarabin, idarubicin, G-CSF

Mit mér a tanulmány?

Elsődleges eredményintézkedések

Eredménymérő
Intézkedés leírása
Időkeret
Indukciós séma hatékonysága (DA-90 vs DAC) - I indukció
Időkeret: +7 nappal a kemoterápia után
A teljes remissziós arányok összehasonlítása 1 DA-90 és DAC indukciós kúra után.
+7 nappal a kemoterápia után
Indukciós séma hatékonysága (DA-90 vs DAC) - II indukció
Időkeret: +28 nappal a kemoterápia után vagy a teljes morfológiai regeneráció után (ha a +28. nap előtt következik be)
A teljes remissziós arányok összehasonlítása a DA-90 és a DAC II indukciós kúrája után.
+28 nappal a kemoterápia után vagy a teljes morfológiai regeneráció után (ha a +28. nap előtt következik be)
Mentési rend hatékonysága (CLAG-M vs FLAG-IDA) - I újraindukció
Időkeret: +28 nappal a kemoterápia után vagy a teljes morfológiai regeneráció után (ha a +28. nap előtt következik be)
A teljes remissziós arányok összehasonlítása a CLAG-M és a FLAG-IDA I reindukciós kúra után
+28 nappal a kemoterápia után vagy a teljes morfológiai regeneráció után (ha a +28. nap előtt következik be)
A mentési rend hatékonysága (CLAG-M vs FLAG-IDA) – II reindukció
Időkeret: +28 nappal a kemoterápia után vagy a teljes morfológiai regeneráció után (ha a +28. nap előtt következik be)
A teljes remissziós arányok összehasonlítása a CLAG-M és a FLAG-IDA II reindukciós kúra után
+28 nappal a kemoterápia után vagy a teljes morfológiai regeneráció után (ha a +28. nap előtt következik be)

Együttműködők és nyomozók

Itt találhatja meg a tanulmányban érintett személyeket és szervezeteket.

Nyomozók

  • Kutatásvezető: Sebastian Giebel, Prof., Polish Adult Leukemia Group

Tanulmányi rekorddátumok

Ezek a dátumok nyomon követik a ClinicalTrials.gov webhelyre benyújtott vizsgálati rekordok és összefoglaló eredmények benyújtásának folyamatát. A vizsgálati feljegyzéseket és a jelentett eredményeket a Nemzeti Orvostudományi Könyvtár (NLM) felülvizsgálja, hogy megbizonyosodjon arról, hogy megfelelnek-e az adott minőség-ellenőrzési szabványoknak, mielőtt közzéteszik őket a nyilvános weboldalon.

Tanulmány főbb dátumok

Tanulmány kezdete (Tényleges)

2017. július 3.

Elsődleges befejezés (Várható)

2022. április 1.

A tanulmány befejezése (Várható)

2022. december 31.

Tanulmányi regisztráció dátumai

Először benyújtva

2017. augusztus 4.

Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak

2017. augusztus 17.

Első közzététel (Tényleges)

2017. augusztus 22.

Tanulmányi rekordok frissítései

Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)

2021. október 1.

Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak

2021. szeptember 30.

Utolsó ellenőrzés

2021. szeptember 1.

Több információ

A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések

Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok

Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz

Nem

Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz

Nem

az Egyesült Államokban gyártott és onnan exportált termék

Nem

Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .

Klinikai vizsgálatok a Akut mieloid leukémia

Klinikai vizsgálatok a Egy kar (DA-90)

Iratkozz fel