Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

En PALG prospektiv multicenterstudie för att jämföra effektiviteten av två standardinduktionsterapier (DA-90 vs DAC) och två standardräddningsregimer (FLAG-IDA vs CLAG-M) hos AML-patienter ≤ 60 år gamla (PALG-AML1/2016)

30 september 2021 uppdaterad av: Agnieszka Wierzbowska, Polish Adult Leukemia Group
Studien kommer att omfatta nydiagnostiserade AML-patienter som inte lider av akut promyelocytisk leukemi; i åldern 18-60 år, som är berättigade till standardinduktionskemoterapi. Patienterna kommer att randomiseras till en standardinduktionsregim (DAC eller DA-90). Dag sju efter avslutad induktion kommer en benmärgsaspiration med MRD att utföras för en tidig utvärdering av svaret på behandlingen. Patienter utan benmärgsblastreduktion under 10 % dag sju efter induktion kommer att ges en andra tidig induktionskur. Patienter som inte uppnår CR efter två induktionskurer kommer att randomiseras till en av de vanliga räddningsregimerna (FLAG-IDA eller CLAG-M). Behandlingsintensitet efter remission kommer att anpassas till riskgrupp baserat på cytogenetiska och molekylära riskfaktorer vid diagnos och AML-biologi (sekundär AML, terapirelaterad AML). Patienter med låg risk för återfall kommer att tilldelas konsolidering, med tre kurser med höga doser Ara-C (HiDAC), eller två kurser av HiDAC med efterföljande autolog stamcellstransplantation. Mellan- eller högriskpatienter kommer att remitteras till allogen stamcellstransplantation, om de har en matchad donator. Fram till transplantation kommer konsolideringen med HiDAC att fortsätta.

Studieöversikt

Status

Rekrytering

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljerad beskrivning

Den framgångsrika behandlingen av akut myeloid leukemi (AML) beror på förmågan att uppnå fullständig remission (CR) och att förhindra återfall. Båda kan påverkas av effekten av induktionskemoterapi. Guldstandarden för behandling sedan 1982 har varit DA, en regim med tre dagars daunorubicin (DNR) och sju dagars cytarabin (Ara-C) vilket resulterar i fullständig remission hos 50 till 75 % av patienterna; detta administreras vanligtvis intravenöst, med daunorubicin administrerat i en dos av 45 mg per kvadratmeter kroppsyta dagligen i tre dagar, och cytarabin ges i en dos av 100 mg per kvadratmeter dagligen i sju dagar. Varken ersättning av DNR med en annan antracyklin eller tillägg av tioguanin eller etoposid har visats förbättra resultatet. Nyligen har det bevisats att högdos daunorubicin (90 mg/m2) i induktion (DA-90) resulterade i en högre grad av fullständig remission (70,6 % mot 57,3 %, P<0,001) och förbättrad total överlevnad (median, 23,7 vs. 15,7 månader; P = 0,003) utan någon ökning av allvarliga biverkningar, jämfört med standarddosen av läkemedlet.

En alternativ metod för att intensifiera induktionsbehandling är genom tillsats av purinanalogen kladribin. Kladribin har visat sig öka cellulärt upptag av Ara-C och ackumulering av Ara-CTP i leukemiblaster med 50 % till 65 % och ha direkt antileukemisk aktivitet baserad på inkorporering av metaboliter i DNA från prolifererande celler. I två randomiserade studier av Polish Adult Leukemia Group (PALG) visade forskarna att kombinationen av kladribin med DNR (60 mg/m2) och Ara-C (DAC) resulterade i en signifikant ökad CR-frekvens efter en enda induktionskur jämfört med med standard tvåläkemedelsinduktion (DA-60). DAC-armen visade sig ha en överlevnadsfördel jämfört med DA-60-armen för patienter i åldern 50 år eller äldre (P =. 005), de med ett initialt antal leukocyter över 50 G/L (P < 0,03), och de med en ogynnsam karyotyp (P < 0,03). Båda induktionsprotokollen har samma nivå av rekommendationer av National Cancer Comprehensive Network (NCCN) för rutinmässig användning (nivå I), och används vanligtvis för behandling av nydiagnostiserad AML i Polen.

Eftersom ingen randomiserad jämförelse av dessa två standardprotokoll ännu har utförts, är syftet med den föreslagna studien att jämföra effektiviteten av dessa två standardinduktionsprotokoll vad gäller uppnående av CR, tidig eliminering av leukemi (dag sju, efter induktion) och kvalitet av remission mätt med minimal kvarvarande sjukdomsnivå. Dessutom kommer total överlevnad (OS), händelsefri överlevnad (EFS) och sjukdomsfri överlevnad (DFS) att analyseras. Det är också avsett att jämföra den hematologiska och icke-hematologiska toxiciteten för båda regimerna.

Hos yngre vuxna med AML som behandlas med standardinduktionskemoterapi uppnår dock 20-35 % inte CR och 50-70 % med CR kan förväntas återfalla inom tre år. Patienter med primär refraktär sjukdom och med skov efter CR1 har ett betydligt sämre resultat. Den optimala strategin vid tidpunkten för återfall eller för patienter med refraktär sjukdom är fortfarande osäker. Allogen transplantation kan vara botande för den minoritet av patienter som uppnår andra CR (2CR) och för vilka en lämplig donator finns tillgänglig. För majoriteten av patienterna ges ytterligare kemoterapi i hopp om att uppnå remission. De flesta räddningsterapier använder höga eller mellanliggande doser av arabinosidcytosin (Ara-C) i kombination med andra medel för att övervinna resistens i leukemiceller. Tidigare studier har visat att en kombination av purinanalogen fludarabin (FA) och cytosinarabinosid (Ara-C) ökar ackumuleringen av Ara-C-5'-trifosfat (Ara-CTP) som ansvarar för den cytotoxiska effekten i leukemiblaster. Denna kombination av FA plus Ara-C undersöktes initialt i refraktära och recidiverande AML-patienter med tillfredsställande resultat. Det är också troligt att dessa resultat kan förbättras genom tillsats av granulocyt-kolonistimulerande faktor (G-CSF). En sådan kombination av FA, Ara-C, idarubicin och G-CSF (FLAG-IDA-regimen) har använts vid behandling av refraktär och återfallande AML och myelodysplastiska syndrom med dålig prognos (MDS), med CR-frekvenser på mellan 30-80 % rapporteras. Nyligen genomförda studier har visat att en annan purinanalog, kladribin (2-CdA), också kan förbättra Ara-CTP-ackumulering i leukemiblaster och att kombinationen av 2-Cda med Ara-C uppvisade synergistisk effekt på hämning av myeloid leukemicellproliferation induktion av apoptos och avbrott av mitokondriell membranpotential.

Två tidigare PALG-studier har bekräftat att CLAG-M-regimen (en kombination av kladribin, Ara-C, G-CSF och mitoxantron) har hög effekt och låg toxicitet hos refraktära/återfallande AML-patienter. Denna räddningsregim var särskilt effektiv i en undergrupp med mycket låg risk med primär refraktäritet, tidigt återfall eller återfall efter stamcellstransplantation. Båda räddningsprotokollen, CLAG-M och FLAG-Ida, används vilt vid behandling av återfall/refraktär AML och båda har den högsta nivån av NCCN-rekommendationer. Dessa två standardräddningsprotokoll har dock ännu inte undersökts som en del av någon randomiserad studie. Därför är syftet med denna studie att jämföra effektiviteten av dessa två standardreduktionsprotokoll (CLAG-M vs FLAG-IDA) när det gäller uppnående av CR och kvaliteten på remission mätt med minimal kvarvarande sjukdomsnivå. Dessutom kommer den totala överlevnaden (OS), händelsefri överlevnad (EFS) och sjukdomsfri överlevnad (DFS) att analyseras. Studien kommer också att jämföra den hematologiska och icke-hematologiska toxiciteten för båda regimerna.

Studien kommer att omfatta nydiagnostiserade AML-patienter som inte lider av akut promyelocytisk leukemi; i åldern 18-60 år, som är berättigade till standardinduktionskemoterapi. Patienterna kommer att randomiseras till en standardinduktionsregim (DAC eller DA-90). Dag sju efter avslutad induktion kommer en benmärgsaspiration med MRD att utföras för en tidig utvärdering av svaret på behandlingen. Patienter utan benmärgsblastreduktion under 10 % dag sju efter induktion kommer att ges en andra tidig induktionskur. Patienter som inte uppnår CR efter två induktionskurer kommer att randomiseras till en av de vanliga räddningsregimerna (FLAG-IDA eller CLAG-M). Behandlingsintensitet efter remission kommer att anpassas till riskgrupp baserat på cytogenetiska och molekylära riskfaktorer vid diagnos och AML-biologi (sekundär AML, terapirelaterad AML). Patienter med låg risk för återfall kommer att tilldelas konsolidering, med tre kurser med höga doser Ara-C (HiDAC), eller två kurser av HiDAC med efterföljande autolog stamcellstransplantation. Mellan- eller högriskpatienter kommer att remitteras till allogen stamcellstransplantation, om de har en matchad donator. Fram till transplantation kommer konsolideringen med HiDAC att fortsätta.

Studiens primära slutpunkt är CR-grad efter en och två introduktionskurser. De sekundära slutpunkterna är kvaliteten på CR (MRD), OS, DFS, PFS, CR-frekvens efter räddningsregim.

Det är planerat att inkludera 582 patienter med nydiagnostiserad AML. Detta gör att en 10 % skillnad i CR-frekvens mellan DAC- och DA-90-induktionsregimer kan bekräftas med en styrka på 80 % och signifikansnivå 0,05.

Studien inkluderar varken några experimentella läkemedel eller procedurer som inte är av behandlingsstandard för AML.

Studietyp

Interventionell

Inskrivning (Förväntat)

582

Fas

  • Fas 3

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studiekontakt

Studieorter

  • Förenta staterna
    • New York
      • New York, New York, Förenta staterna, 10021
        • Rekrytering
        • Weill Cornell Medicine
        • Kontakt:
          • Gail Roboz, Prof.
        • Huvudutredare:
          • Gail Roboz, Prof.
  • Polen
      • Białystok, Polen, 15-276
        • Rekrytering
        • Medical University of Bialystok Clinical Hospital
        • Kontakt:
          • Jarosław Piszcz, Dr
      • Brzozów, Polen, 36-200
        • Rekrytering
        • Markiewicz Memorial Oncology Center Brzozow
        • Kontakt:
          • Andrzej Pluta, Dr
      • Gdańsk, Polen, 80-210
        • Rekrytering
        • University Clinical Centre in Gdansk
        • Kontakt:
          • Maria Bieniaszewska, Dr
      • Kielce, Polen, 25-001
        • Rekrytering
        • Holycross Cancer Center
        • Kontakt:
          • Marzena Wątek, Dr
      • Kraków, Polen, 30-001
        • Rekrytering
        • Ludwik Rydygier Memorial Specialized Hospital
        • Kontakt:
          • Małgorzata Raźny, Dr
      • Legnica, Polen, 59-220
        • Rekrytering
        • Regional Specialised Hospital in Legnica
        • Kontakt:
          • Jadwiga Hołojda
      • Lublin, Polen, 20-001
        • Rekrytering
        • Independent Public University Hospital No. 1 in Lublin
        • Kontakt:
          • Marek Hus, Prof.
      • Poznań, Polen, 60-355
        • Rekrytering
        • Clinical Hospital at the Karol Marcinkowski Medical University in Poznan
        • Kontakt:
          • MAciej Kaźmierczak, Dr
      • Łódź, Polen, 93-513
        • Rekrytering
        • Copernicus Memorial Hospital in Lodz Comprehensive Cancer Center and Traumatology
        • Kontakt:

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

18 år till 60 år (Vuxen)

Tar emot friska volontärer

Nej

Kön som är behöriga för studier

Allt

Beskrivning

Inklusionskriterier:

  1. Diagnos av akut myeloid leukemi (≥20 % av blaster i benmärgen)

  2. Tidigare obehandlad AML

    • AML de novo
    • AML sekundärt till myelodysplastiska syndrom (MDS)
    • AML sekundärt mot använda terapier eller medel, som kan inducera leukemi (t.ex. bestrålning, alkylerande läkemedel, topoisomeras II-hämmare) med en primär tumör i remission i minst 2 år.
  3. Ålder ≥ 18 år och ≤60 år när du undertecknar ett skriftligt samtyckesformulär

  4. Ett kliniskt tillstånd som gör att induktionsbehandling kan utföras

    • Allmänt tillstånd enligt ECOG ≤ 2-skalan (bilaga 1)
    • Index för komorbiditeter, HCT-CI ≤ 3, enligt Sorror et al. (43) (Bilaga 2)

  5. Normal funktion av levern och njurarna definieras som:

    • Bilirubin på ≤1,5 ​​av den övre gränsen för normalområdet
    • ALT ≤2,5 x av den övre gränsen för normalområdet
    • AST ≤2,5 x av den övre gränsen för normalområdet
    • Kreatinin ≤1,5 ​​av den övre gränsen för normalområdet
  6. Ett negativt graviditetstestresultat hos kvinnor i reproduktiv ålder eller kvinnor efter klimakteriet
  7. Patienten har förstått och undertecknat ett informerat samtycke (bilaga 3)
  8. Patienten har gett sitt samtycke till att följa schemalagda möten i studien och de återstående protokollkraven.

Exklusions kriterier:

  1. Diagnos eller misstanke om akut promyelocytisk leukemi (APL)
  2. Avsaknad av samtycke för deltagande i studien
  3. Aktiv cancersjukdom annan än AML (med undantag för carcinoma basocellulare cutis)
  4. Diagnos av instabil angina pectoris, signifikant hjärtarytmi eller kronisk hjärtsvikt klass III eller IV enligt New York Heart Association (NYHA) funktionsklassificering
  5. Graviditet
  6. Okontrollerad mykotisk, bakteriell eller viral systemisk infektion
  7. Aktiv HIV, eller hepatit B- eller C-virusinfektion
  8. Användning av annan form av experimentell terapi inom 28 dagar efter det att behandlingen påbörjats
  9. Förekomsten av en annan samsjuklighet eller felaktiga studieresultat som kan utsätta patienten för överdriven fara (HCT-CI>3)
  10. Alla andra allvarliga hälsorubbningar, onormala resultat av laboratorietester eller psykiska störningar som skulle störa deltagandet i studien
  11. Förekomsten av andra samsjukligheter som skulle störa tolkningen av de data som erhölls i studien.

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

  • Primärt syfte: Behandling
  • Tilldelning: Randomiserad
  • Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
  • Maskning: Ingen (Open Label)

Vapen och interventioner

Deltagargrupp / Arm
Intervention / Behandling
Aktiv komparator: En arm (DA-90)

Induktion I:

  • DNR 90 mg/m2 D 1-3 på 30-60 min i.v. infusion
  • Ara-C 100 mg/m2 D 1-7 på 24 timmar i.v. infusion
Läkemedel: En arm (DA-90)
Efter att ha bekräftat diagnosen, förutsatt att inklusionskriterierna och uteslutningskriterierna respekteras, randomiseras patienterna till ett av två standardinduktionsbehandlingsprotokoll (A-arm: DA-90 vs B-arm: DAC). Efter avslutad induktion I görs en tidig benmärgsbedömning dag 14 från början av behandlingen (+ dag 7 efter avslutad kemoterapi) med den cytologiska metoden och MRD bedöms med immunfenotypningsmetoden. Terapeutiskt beslut fattas på grundval av den cytologiska bedömningen. Patienter, hos vilka andelen blaster i benmärgen dag 14 är > 10 %, får tidig induktion II från dag 16. Ett immunfenotyptest är en kompletterande undersökning.
Andra namn:
  • Daunorubicin, Cytarabin
Aktiv komparator: B-arm (DAC)

Induktion I:

  • DNR 60 mg/m2 D 1-3 på 30-60 min i.v. infusion
  • kladribin 5 mg/m2 D 1-5 på 2 timmar i.v. infusion före Ara-C
  • Ara-C 200 mg/m2 D 1-7 på 22 timmar i.v. infusion.
Läkemedel: B-arm (DAC)
Efter att ha bekräftat diagnosen, förutsatt att inklusionskriterierna och uteslutningskriterierna respekteras, randomiseras patienterna till ett av två standardinduktionsbehandlingsprotokoll (A-arm: DA-90 vs B-arm: DAC). Efter avslutad induktion I görs en tidig benmärgsbedömning dag 14 från början av behandlingen (+ dag 7 efter avslutad kemoterapi) med den cytologiska metoden och MRD bedöms med immunfenotypningsmetoden. Terapeutiskt beslut fattas på grundval av den cytologiska bedömningen. Patienter, hos vilka andelen blaster i benmärgen dag 14 är > 10 %, får tidig induktion II från dag 16. Ett immunfenotyptest är en kompletterande undersökning.
Andra namn:
  • Daunorubicin, Cladribine, Cytarabin
Aktiv komparator: En arm (CLAG-M)
Cladribine 5mg/m2 på 2 timmar i.v. infusion på dagar (1-5) Ara-C 2 g/m2 på 4 h i.v. infusion, 2 h efter kladribininfusion dag (1-5) Mitoxantron 10 mg/m2 i.v. 1xd på dagar (1-3) G-CSF 30MU s.c. 1xd från dag 0 till 5 av behandlingen (6 doser).
Läkemedel: En arm (CLAG-M)
Patienter som inte uppnår CR efter två kurer av induktionsterapi eller patienter med recidiverande leukemi är berättigade till akutbehandling ("räddning") enligt CLAG-M eller FLAG-IDA protokoll.
Andra namn:
  • Kladribin, Cytarabin, Mitoxantron, G-CSF
Aktiv komparator: B-arm (FLAG-IDA)
Fludarabin 30 mg/m2 på 30 min i.v. infusion på dagar (1-5) Ara-C 2 g/m2 på 4 h i.v. infusion, 2 timmar efter fludarabininfusion på dagar (1-5). Idarubicin 8 mg/m2 i.v. 1xd på dagar (1-3) G-CSF 30MU s.c. 1xd från dag 0 till 5 av behandlingen (6 doser).
Läkemedel: B-arm (FLAG-IDA)
Patienter som inte uppnår CR efter två kurer av induktionsterapi eller patienter med recidiverande leukemi är berättigade till akutbehandling ("räddning") enligt CLAG-M eller FLAG-IDA protokoll.
Andra namn:
  • Fludarabin, Cytarabin, Idarubicin, G-CSF

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Effektivitet av induktionsregimen (DA-90 vs DAC) - I-induktion
Tidsram: På +7 dagar efter kemoterapi
Jämförelse av totala remissionsfrekvenser efter 1 induktionskur av DA-90 och DAC.
På +7 dagar efter kemoterapi
Effektivitet av induktionsregimen (DA-90 vs DAC) - II-induktion
Tidsram: På +28 dagar efter kemoterapi eller efter fullständig morfologisk regenerering (om det inträffar före dag +28)
Jämförelse av totala remissionshastigheter efter II-induktionsförlopp av DA-90 och DAC.
På +28 dagar efter kemoterapi eller efter fullständig morfologisk regenerering (om det inträffar före dag +28)
Räddningsregimens effektivitet (CLAG-M vs FLAG-IDA) - I återinduktion
Tidsram: På +28 dagar efter kemoterapi eller efter fullständig morfologisk regenerering (om det inträffar före dag +28)
Jämförelse av totala remissionsfrekvenser efter I återinduktionskurs av CLAG-M och FLAG-IDA
På +28 dagar efter kemoterapi eller efter fullständig morfologisk regenerering (om det inträffar före dag +28)
Räddningsregimens effektivitet (CLAG-M vs FLAG-IDA) - II-återinduktion
Tidsram: På +28 dagar efter kemoterapi eller efter fullständig morfologisk regenerering (om det inträffar före dag +28)
Jämförelse av totala remissionsfrekvenser efter II återinduktionsförlopp av CLAG-M och FLAG-IDA
På +28 dagar efter kemoterapi eller efter fullständig morfologisk regenerering (om det inträffar före dag +28)

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Sponsor

Polish Adult Leukemia Group

Utredare

  • Huvudutredare: Sebastian Giebel, Prof., Polish Adult Leukemia Group

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart (Faktisk)

3 juli 2017

Primärt slutförande (Förväntat)

1 april 2022

Avslutad studie (Förväntat)

31 december 2022

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

4 augusti 2017

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna

17 augusti 2017

Första postat (Faktisk)

22 augusti 2017

Uppdateringar av studier

Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)

1 oktober 2021

Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna

30 september 2021

Senast verifierad

1 september 2021

Mer information

Termer relaterade till denna studie

Nyckelord

Ytterligare relevanta MeSH-villkor

Andra studie-ID-nummer

  • PALG-AML1/2016

Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument

Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt

Nej

Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt

Nej

produkt tillverkad i och exporterad från U.S.A.

Nej

Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .

Kliniska prövningar på Akut myeloid leukemi

Kliniska prövningar på En arm (DA-90)

Sök liknande försök

Sponsorer och medarbetare

Medicinska tillstånd

Läkemedelsinterventioner

CROs by country

CROs in Indonesia

Betingelser

Sällsynta sjukdomar

Läkemedelsinterventioner

Kosttillskott

Sponsor / medarbetare

Platser

Prenumerera