Organoid Based Response Prediction bei Speiseröhrenkrebs (RARESTEM/Org)

Begründung: Die derzeitige Standardbehandlung von lokalisiertem Ösophaguskarzinom (EC) mit neoadjuvanter Radiochemotherapie (nCRT), gefolgt von Ösophagektomie mit kurativer Absicht, führt zu 30 % vollständiger, 40–60 % partieller und 20 % zu keinem Ansprechen bei der pathologischen Untersuchung. Das klinische Ansprechen der nCRT wird normalerweise mit PET-CT beurteilt. Response-Messungen sind derzeit jedoch noch unzureichend, um die EC-Behandlung zu optimieren. Eine korrekte präoperative Vorhersage des Ansprechens kann eine individualisierte Behandlung mit Ösophaguserhaltung bei Patienten mit vollständigem Ansprechen oder den Wechsel zu einer alternativen Behandlung bei Patienten ohne Ansprechen ermöglichen. Interessanterweise wurde in vielen Tumoren festgestellt, dass eine Untergruppe von Zellen Eigenschaften von Krebsstammzellen (CSC) mit damit verbundener Signalübertragung als Treiber des (Wieder-)Wachstums des Tumors und der Therapieresistenz besitzt. Das Ansprechen von CSC-abgeleitetem Gewebe, das in vitro kultivierten Tumororganoiden ähnelt, kann die Empfindlichkeit des Tumors des Patienten gegenüber der Therapie widerspiegeln.

Ziel: Erstellung eines von Patienten abgeleiteten Organoidmodells für EC-Patienten zur Vorhersage der pathologischen Tumorreaktion auf nCRT in der klinischen Praxis. Dies wird einen personalisierteren Ansatz bei der zukünftigen Behandlung von lokal fortgeschrittener EC ermöglichen.

Studiendesign: Bei den teilnehmenden Patienten wird während des diagnostischen endoskopischen Ultraschalls (EUS) frisches Ösophagustumormaterial gesammelt. Diese Biopsien werden verwendet, um Krebsstammzellen auszuwählen, die kultiviert werden, um Organoide (Organoide aus Speiseröhrenkrebspatienten; EC-PDO) abzuleiten. Wenn die EC-PDO genügend Zellen enthalten, werden diese Zellen mit Strahlentherapie und/oder Chemotherapie behandelt, um Dosis-Wirkungs-Kurven zu erhalten. Das Ansprechen dieser EC-PDOs wird mit dem tatsächlichen Tumoransprechen auf die nCRT-Behandlung bei diesen EC-Patienten verglichen, das bei der endgültigen pathologischen Untersuchung des Resektionspräparats nach Ösophagektomie mit kurativer Absicht beurteilt wird.

Studienpopulation: Alle Patienten mit kurativ behandelbarem und resezierbarem Speiseröhrenkrebs (Adenokarzinom oder Plattenepithelkarzinom) können in diese Studie aufgenommen werden.

Hauptstudienparameter/-endpunkte: Der Hauptendpunkt ist die Vorhersage des Ansprechens auf Chemoradiotherapie durch EC-PDO; die Steilheit der Dosis-Wirkungs-Überlebenskurve in den Organoiden in Bezug auf die pathologische Reaktion nach Resektion in der klinischen Situation.

Art und Ausmaß der Belastungen und Risiken der Teilnahme, Nutzen und Gruppenzugehörigkeit: Die Patientinnen und Patienten werden während der endoskopischen Sonographie (EUS) gebeten, sich 3 bis 6 zusätzlichen Biopsien zum TNM-Staging des Tumors zu unterziehen. Das Risiko dieser zusätzlichen Biopsien ist nicht größer als das der Biopsien zur EC-Diagnose. Der Patient profitiert nicht von der Teilnahme an dieser Studie.

Für den zukünftigen Ansatz können wir mehr Einblick in den Mechanismus der (Chemo-)Strahlungsreaktion oder Resistenz gegen nCRT erhalten, was in Zukunft zu einer besseren Patientenauswahl und einer individuelleren Behandlung von Speiseröhrenkrebs führen könnte. Diese Verbesserung der Auswahl und Behandlung kann zu einer geringeren Über- oder Unterbehandlung dieser EC-Patienten führen.