Prostatakrebs-Biomarker-Anreicherung und Behandlungsauswahl

Einschlusskriterien:

Folgendes wird vor der REGISTRIERUNG benötigt:

• Die Patienten müssen ein histologisch bestätigtes Adenokarzinom der Prostata ohne pathologische oder klinische Beweise haben (z. PSA < 2,0 μg/L mit Lebermetastasen) der kleinzelligen neuroendokrinen Differenzierung.
• Die Patienten müssen vor der Blutentnahme dem korrelativen Screening-Test durch ein zentrales Referenzlabor zustimmen. Die Screening-Blutprobe kann vor der Screening-Registrierung nicht zur Analyse eingeschickt werden.
• Alle Patienten müssen der Aufhebung einer Tumorblockade ihres primären oder metastasierten Tumors zugestimmt haben. Das Zentrum/der Pathologe muss der Einsendung der Probe(n) zugestimmt haben. Wenden Sie sich an das CCTG, wenn kein Archivgewebe verfügbar ist.
• Patienten müssen einen Nachweis einer Kastratenresistenz mit entweder biochemischer oder radiologischer Krankheitsprogression im Rahmen einer chirurgischen oder medizinischen Kastration haben:

PSA-Verlauf:

• Mindestens zwei ansteigende PSA-Werte von einer Ausgangsmessung mit einem Intervall von ≥ 1 Woche zwischen jeder Messung
• PSA muss ≥ 2,0 µg/L (ng/ml) sein

Zielfortschritt:

• RECIST 1.1, oder
• PCWG3 Kriterien für die Knochenprogression

Chirurgische/medizinische Kastration:

• Vorherige bilaterale Orchiektomie, oder
• LHRH-Agonist/-Antagonist und Testosteron < 50 ng/dl oder < 1,7 nmol/l. Die Therapie mit LHRH-Agonisten/-Antagonisten muss für die Dauer der Studientherapie aufrechterhalten werden und muss, wenn sie zuvor abgebrochen wurde, wieder aufgenommen und der vorhandene Testosteronspiegel kastriert werden.
• Die Patienten müssen ≥ 18 Jahre alt sein.
• ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1 (Anhang I) und eine Lebenserwartung von ≥ 6 Monaten haben.
• Die Patienten müssen eine radiologisch dokumentierte Erkrankung haben (messbar oder nicht messbar gemäß RECIST 1.1. Patienten mit nur erhöhtem PSA-Wert sind nicht förderfähig.
• Neutrophile ≥ 1,5 x 10^9/L
• Blutplättchen ≥ 100 x 10^9/L
• Hämoglobin ≥ 90 g/L; Wenden Sie sich an CCTG, wenn der Hämoglobinwert zwischen 80 und 89 g/l liegt, der Patient nicht dekompensiert, asymptomatisch ist und eine Transfusion nicht indiziert ist.
• Serumkalium innerhalb normaler Grenzen
• Bilirubin ≤ 1,5 ULN; wenn Gilbert bestätigt, dann Bilirubin ≤ 3,0 x ULN
• ALT ≤ 2,5 x ULN; wenn der Patient Lebermetastasen ≤ 5,0 x ULN hat
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 45 ml/min; direkt gemessen durch 24-Stunden-Urinprobe ODER berechnet nach der Cockcroft- und Gault-Gleichung: Männer: GFR = 1,23 x (140-Alter) x Gewicht in kg/Serum-Kreatinin in μmol/L
• Die Einwilligung des Patienten für das Screening und die anschließende Aufnahme (sofern zutreffend) muss entsprechend den geltenden lokalen und behördlichen Anforderungen eingeholt werden. Jeder Patient muss vor dem Screening und der anschließenden Aufnahme (falls zutreffend) in die Studie eine Einverständniserklärung unterzeichnen, um seine Bereitschaft zur Teilnahme zu dokumentieren.

Zusätzliche Kriterien, die vor der EINSCHREIBUNG ZUR TEILSTUDIE erfüllt sein müssen:

• Die Patienten müssen sich vor der Aufnahme von allen behandlungsbedingten Toxizitäten erholt haben (außer ≤ Grad 1, irreversibel oder vom Prüfarzt als nicht klinisch signifikant angesehen).
• Vorherige größere Operationen sind zulässig, sofern zwischen jeder größeren Operation und der Aufnahme mindestens 14 Tage vergangen sind (7 Tage für kleinere Operationen, z. Portinsertion) und dass die Wundheilung stattgefunden hat.
• Eine vorherige externe Bestrahlung oder Radium-223 ist zulässig, sofern zwischen der letzten Dosis und der Aufnahme mindestens 28 Tage (4 Wochen) vergangen sind. Wenden Sie sich an CCTG, wenn Patienten andere therapeutische Radioisotope erhalten haben. Ausnahmen können nach Rücksprache mit CCTG für eine nicht-myelosuppressive Niedrigdosis-Strahlentherapie gemacht werden. Eine gleichzeitige Bestrahlung ist nicht zulässig. Wenn eine Bestrahlung beispielsweise zur Schmerzkontrolle erforderlich ist, muss sie vor der Einschreibung abgeschlossen werden. Vorheriges Strontium-89 ist zu keinem Zeitpunkt erlaubt.
• Frühere Hormontherapie: Die Patienten müssen eine vorherige Hormonbehandlung mit mindestens einem der Folgenden erhalten haben: Abirateronacetat, Enzalutamid, Apalutamid (ARN-509), Darolutamid (ODM-201), TAK-700 und TOK-001 oder andere AR- Pathway-Inhibitor (wenn der Wirkstoff nicht aufgeführt ist, muss er vor der Registrierung mit CCTG besprochen und genehmigt werden). Konsultieren Sie die Teilstudien für zusätzliche Kriterien
• Vorherige zytotoxische Therapie: Die Patienten haben möglicherweise eine zytotoxische Therapie in der kastrationssensitiven Umgebung sowie bis zu 1 Regime einer zytotoxischen Therapie in der CRPC-Umgebung erhalten
• Die Patienten müssen vor der Aufnahme wie folgt ausreichend ausgewaschen werden:

• Längste einer der folgenden:

  • Standardzykluslänge von Standardtherapien;
  • Zwei Wochen;
  • Je länger von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten für Prüfagenten;
• Patienten müssen Antiandrogene mindestens 4 Wochen vor Eintritt in die Teilstudie/Einschreibung (mindestens 6 Wochen für Bicalutamid) abgesetzt haben.
• Die Therapie mit LHRH-Agonisten muss fortgesetzt werden, es sei denn, es wird chirurgisch kastriert. Hinweis: Nach Rücksprache können CCTG-ausgewählte Patienten vor einer angemessenen Auswaschung untersucht werden.
• Patient muss fortgeschritten sein (biochemisch oder radiologisch, wie in 4.1.4 definiert) während oder nach ihrer letzten systemischen Therapie
• Die Patienten müssen für die Behandlung und Nachsorge zugänglich sein. Patienten, die für diese Studie registriert sind, müssen im teilnehmenden Zentrum behandelt und überwacht werden. Dies impliziert, dass Patienten, die für diese Studie in Betracht gezogen werden, angemessene geografische Grenzen gesetzt werden müssen (z. B. 1 ½ Stunden Fahrstrecke).
• Die Prüfärzte müssen sich vergewissern, dass die in diese Studie aufgenommenen Patienten für eine vollständige Dokumentation der Behandlung, der unerwünschten Ereignisse, der Beurteilung des Ansprechens und der Nachsorge zur Verfügung stehen.
• Die Patienten müssen zustimmen, bei allen unerwünschten Ereignissen, die im Verlauf der Studie auftreten können, zu ihrer primären Versorgungseinrichtung zurückzukehren.
• Gemäß der CCTG-Richtlinie muss die Protokollbehandlung innerhalb von 2 Werktagen nach der Patientenaufnahme beginnen.
• Männer im gebärfähigen Alter müssen zugestimmt haben, während der Behandlung mit dem Studienmedikament für 6 Monate nach Beendigung der Behandlung eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden, und sollten während dieser Zeit kein Kind zeugen oder Sperma spenden.
• Neben routinemäßigen Verhütungsmethoden umfasst „wirksame Verhütung“ auch heterosexuelles Zölibat und Operationen zur Schwangerschaftsverhütung (oder mit einer Nebenwirkung der Schwangerschaftsverhütung), definiert als Hysterektomie, bilaterale Ovarektomie oder bilaterale Eileiterunterbindung oder Vasektomie / Vasektomie des Partners. Wenn sich jedoch ein zuvor zölibatärer Patient zu irgendeinem Zeitpunkt entscheidet, während des im Protokoll beschriebenen Zeitraums für die Anwendung von Verhütungsmaßnahmen heterosexuell aktiv zu werden, ist er dafür verantwortlich, mit Verhütungsmaßnahmen zu beginnen.

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit anderen malignen Erkrankungen in der Anamnese, außer: adäquat behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder andere solide Tumore, die kurativ behandelt wurden, ohne Anzeichen einer Erkrankung für ≥ 2 Jahre.
• Patienten mit Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS), es sei denn, mindestens 4 Wochen nach Abschluss der vorherigen Therapie (einschließlich Bestrahlung und/oder Operation) UND klinisch stabil und erhalten keine Steroide und/oder enzyminduzierende antiepileptische Medikamente gegen Hirnmetastasen. Patienten mit Epilepsie, die nicht auf ZNS-Metastasen zurückzuführen sind, sind geeignet, solange keine Kontraindikationen oder Bedenken hinsichtlich Arzneimittelwechselwirkungen vorliegen.

• Patienten mit schweren Krankheiten oder medizinischen Zuständen, die unannehmbare Sicherheitsrisiken verursachen könnten oder eine protokollgemäße Behandlung des Patienten nicht zulassen würden. Dies beinhaltet, ist aber nicht beschränkt auf:

  • aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert;
  • aktives oder bekanntes humanes Immundefizienzvirus (HIV) mit nachweisbarer Viruslast;

  • unkontrollierte oder kürzlich aufgetretene klinisch signifikante Herzerkrankung, einschließlich:

    • Angina pectoris, symptomatische Perikarditis, koronare Bypass-Operation, koronare Angioplastie oder Stenting oder Myokardinfarkt in den letzten 12 Monaten;
    • Vorgeschichte einer dokumentierten dekompensierten Herzinsuffizienz (Funktionsklassifikation III-IV der New York Heart Association) oder Kardiomyopathie;
    • Vorgeschichte von Herzrhythmusstörungen, z. ventrikuläre, supraventrikuläre, nodale Arrhythmien oder Leitungsstörungen in den letzten 12 Monaten;
    • Patienten mit unkontrolliertem Bluthochdruck.
  • Patienten mit erheblichen Lebererkrankungen, einschließlich viraler/anderer Hepatitis, aktuellem Alkoholmissbrauch oder Zirrhose.
• Patienten, die keine orale Medikation schlucken können und/oder eine Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder eine GI-Erkrankung haben, die die Resorption der Studienmedikamente signifikant verändern können (z. Morbus Crohn, ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom, aktive Darmentzündung (z. Divertikulitis) oder Dünndarmresektion), sofern nicht mit CCTG vereinbart (Ausnahmen sind möglich, wenn eine parenterale Substudie verfügbar/angemessen ist).

• Patienten, die eine fortgesetzte oder gleichzeitige Behandlung benötigen mit:

  • Systemische Kortikosteroide in einer Dosis, die Prednison entspricht > 10 mg täglich. Topische Anwendungen (z. Hautausschlag), inhalierte Sprays (z. obstruktive Atemwegserkrankungen), Augentropfen oder lokale Injektionen (z. intraartikulär) sind erlaubt.
  • Bisphosphonate / Denosumab aus anderen Gründen als Hyperkalzämie, Osteoporose oder Vorbeugung von skelettbezogenen Ereignissen.
  • Andere Antikrebs- oder Prüfsubstanzen (außer LHRH)
• Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder einen Hilfsstoff.
• Patienten mit einer Vorgeschichte von Nichteinhaltung medizinischer Therapien.
• Patienten, die innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Dosierung des Studienmedikaments Wachstumsfaktoren erhalten haben oder die wahrscheinlich während der gesamten Dauer der Studie eine Behandlung mit Wachstumsfaktoren benötigen.