Arricchimento del biomarcatore del cancro alla prostata e selezione del trattamento

Criterio di inclusione:

Prima dell'ISCRIZIONE sarà necessario:

• I pazienti devono avere un adenocarcinoma della prostata confermato istologicamente senza evidenza patologica o clinica (ad es. PSA < 2,0 μg/L con metastasi epatiche) del differenziamento neuroendocrino a piccole cellule.
• I pazienti devono acconsentire prima della raccolta del sangue per lo screening del test correlativo da parte di un laboratorio di riferimento centrale. Il campione di sangue per lo screening non può essere inviato per l'analisi prima della registrazione dello screening.
• Tutti i pazienti devono aver acconsentito al rilascio di un blocco tumorale dal loro tumore primario o metastatico. Il centro/patologo deve aver acconsentito alla presentazione dei campioni. Contattare il CCTG se non è disponibile tessuto d'archivio.
• I pazienti devono avere evidenza di resistenza alla castrazione con progressione della malattia biochimica o radiologica nel contesto della castrazione chirurgica o medica:

Progressione PSA:

• Minimo di due valori di PSA in aumento da una misurazione basale con un intervallo di ≥ 1 settimana tra ciascuna misurazione
• Il PSA deve essere ≥ 2,0 µg/L (ng/mL)

Progressione oggettiva:

• RECIST 1.1, o
• PCWG3 Criteri per la progressione ossea

Castrazione chirurgica/medica:

• Precedente orchiectomia bilaterale, o
• Agonista/antagonista LHRH e testosterone < 50 ng/dL o < 1,7 nmol/L. La terapia con agonisti/antagonisti dell'LHRH deve essere mantenuta per tutta la durata della terapia in studio e, se precedentemente interrotta, deve essere riavviata e deve essere presente un livello castrato di testosterone.
• I pazienti devono avere ≥18 anni di età.
• Performance status ECOG 0 o 1 (Appendice I) e aspettativa di vita ≥ 6 mesi.
• I pazienti devono avere una malattia documentata radiologicamente (misurabile o non misurabile come definito da RECIST 1.1. I pazienti con solo PSA elevato non sono idonei.
• Neutrofili ≥ 1,5 x 10^9/L
• Piastrine ≥ 100 x 10^9/L
• Emoglobina ≥ 90 g/L; contattare il CCTG se l'emoglobina è compresa tra 80-89 g/L, il paziente non è scompensato, è asintomatico e la trasfusione non è indicata.
• Potassio sierico entro limiti normali
• Bilirubina ≤ 1,5 ULN; se confermata, allora bilirubina di Gilbert ≤ 3,0 x ULN
• ALT ≤ 2,5 x ULN; se il paziente ha metastasi epatiche ≤ 5,0 x ULN
• Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance della creatinina ≥ 45 mL/min; misurato direttamente mediante campionamento delle urine delle 24 ore OPPURE come calcolato dall'equazione di Cockcroft e Gault: Maschi: GFR = 1,23 x (140 anni) x peso in kg/creatinina sierica in μmol/L
• Il consenso del paziente per lo screening e la successiva iscrizione (se applicabile) deve essere ottenuto in modo appropriato in conformità con i requisiti locali e normativi applicabili. Ogni paziente deve firmare un modulo di consenso prima dello screening e della successiva iscrizione (se applicabile) allo studio per documentare la propria disponibilità a partecipare.

Criteri aggiuntivi da soddisfare prima dell'ISCRIZIONE AL SUB-STUDIO:

• I pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi tossicità correlata al trattamento prima dell'arruolamento (a meno che ≤ grado 1, irreversibile o considerato dallo sperimentatore non clinicamente significativo).
• Un precedente intervento chirurgico maggiore è consentito a condizione che siano trascorsi almeno 14 giorni tra qualsiasi intervento chirurgico maggiore e l'arruolamento (7 giorni per interventi chirurgici minori, ad es. inserimento della porta) e che si è verificata la guarigione della ferita.
• È consentita una precedente radioterapia esterna o radio-223 a condizione che siano trascorsi almeno 28 giorni (4 settimane) tra l'ultima dose e l'arruolamento. Consultare il CCTG se i pazienti hanno ricevuto altri radioisotopi terapeutici. Possono essere fatte eccezioni per la radioterapia non mielosoppressiva a basso dosaggio previa consultazione con il CCTG. La radiazione simultanea non è consentita. Se è richiesta la radiazione, ad esempio per il controllo del dolore, deve essere completata prima dell'arruolamento. Lo stronzio-89 precedente in qualsiasi momento non è consentito.
• Terapia ormonale precedente: i pazienti devono aver ricevuto un precedente trattamento ormonale con almeno uno tra: abiraterone acetato, enzalutamide, apalutamide (ARN-509), darolutamide (ODM-201), TAK-700 e TOK-001 o altri farmaci antiretrovirali di nuova generazione inibitore della via (se l'agente non è elencato, deve essere discusso e approvato con CCTG prima della registrazione). Consultare i sottostudi per ulteriori criteri
• Terapia citotossica precedente: i pazienti possono aver ricevuto una terapia citotossica nell'ambiente sensibile alla castrazione e fino a 1 regime di terapia citotossica nell'ambiente CRPC
• I pazienti devono avere un adeguato washout prima dell'arruolamento come segue:

• Il più lungo di uno dei seguenti:

  • Durata del ciclo standard delle terapie standard;
  • Due settimane;
  • Il più lungo di 30 giorni o 5 emivite per gli agenti sperimentali;
• I pazienti devono aver interrotto gli anti-androgeni per almeno 4 settimane prima dell'ingresso/arruolamento nel sottostudio (almeno 6 settimane per bicalutamide).
• La terapia con agonisti LHRH deve continuare a meno che non venga castrato chirurgicamente. Nota: dopo la discussione, i pazienti selezionati con CCTG possono essere sottoposti a screening prima di un adeguato washout.
• Il paziente deve essere progredito (biochimicamente o radiologicamente, come definito in 4.1.4) durante o dopo l'ultima terapia sistemica
• I pazienti devono essere accessibili per il trattamento e il follow-up. I pazienti registrati arruolati in questo studio devono essere curati e seguiti presso il centro partecipante. Ciò implica che devono esserci limiti geografici ragionevoli (ad esempio: 1 ora e mezza di distanza in auto) posti sui pazienti presi in considerazione per questo studio.
• Gli investigatori devono assicurarsi che i pazienti arruolati in questo studio saranno disponibili per la documentazione completa del trattamento, eventi avversi, valutazione della risposta e follow-up.
• I pazienti devono accettare di tornare alla loro struttura di cure primarie per eventuali eventi avversi, che possono verificarsi nel corso del processo.
• In conformità con la politica CCTG, il trattamento del protocollo deve iniziare entro 2 giorni lavorativi dall'arruolamento del paziente.
• Gli uomini in età fertile devono aver accettato di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante il trattamento con il farmaco in studio per 6 mesi dopo l'interruzione del trattamento e non devono procreare o donare sperma durante questo periodo.
• Oltre ai metodi contraccettivi di routine, la "contraccezione efficace" include anche il celibato eterosessuale e la chirurgia volta a prevenire la gravidanza (o con un effetto collaterale della prevenzione della gravidanza) definita come isterectomia, ooforectomia bilaterale o legatura delle tube bilaterale, o vasectomia/partner vasectomizzato. Tuttavia, se in qualsiasi momento un paziente precedentemente celibe sceglie di diventare eterosessuale attivo durante il periodo di tempo per l'uso delle misure contraccettive delineate nel protocollo, è responsabile dell'inizio delle misure contraccettive.

Criteri di esclusione:

• Pazienti con una storia di altri tumori maligni, ad eccezione di: cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o altri tumori solidi trattati in modo curativo senza evidenza di malattia per ≥ 2 anni.
• Pazienti con coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) a meno che non siano trascorse almeno 4 settimane dal completamento della terapia precedente (incluse radiazioni e/o intervento chirurgico) E clinicamente stabili e che non ricevono steroidi e/o farmaci antiepilettici induttori enzimatici per metastasi cerebrali. I pazienti con epilessia non dovuta a metastasi del sistema nervoso centrale sono ammissibili purché non vi siano controindicazioni o preoccupazioni per le interazioni farmacologiche.

• Pazienti con gravi malattie o condizioni mediche che potrebbero causare rischi inaccettabili per la sicurezza o che non consentirebbero la gestione del paziente secondo il protocollo. Questo include ma non è limitato a:

  • infezione attiva che richiede una terapia sistemica;
  • virus dell'immunodeficienza umana (HIV) attivo o noto con carica virale rilevabile;

  • cardiopatie non controllate o recenti clinicamente significative, tra cui:

    • angina pectoris, pericardite sintomatica, bypass coronarico, angioplastica coronarica o impianto di stent o infarto del miocardio nei 12 mesi precedenti;
    • storia di insufficienza cardiaca congestizia documentata (classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association) o cardiomiopatia;
    • storia di eventuali aritmie cardiache, ad es. aritmie ventricolari, sopraventricolari, nodali o anomalie della conduzione nei 12 mesi precedenti;
    • pazienti con ipertensione non controllata.
  • Pazienti con malattie epatiche significative tra cui epatite virale/di altro tipo, attuale abuso di alcol o cirrosi.
• Pazienti che non sono in grado di deglutire farmaci per via orale e/o presentano compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattie gastrointestinali che possono alterare in modo significativo l'assorbimento dei farmaci in studio (ad es. Malattia di Crohn, malattie ulcerative, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento, infiammazione intestinale attiva (ad es. diverticolite) o resezione dell'intestino tenue), a meno che non sia stato concordato con il CCTG (si possono fare eccezioni se è disponibile/appropriato un sottostudio parenterale).

• Pazienti che richiedono un trattamento continuato o concomitante con:

  • Corticosteroidi sistemici a una dose equivalente a prednisone > 10 mg al giorno. Applicazioni topiche (ad es. eruzione cutanea), spray per via inalatoria (ad es. malattie ostruttive delle vie aeree), colliri o iniezioni locali (ad es. intra-articolare) sono consentiti.
  • Bifosfonati/denosumab per motivi diversi da ipercalcemia, osteoporosi o prevenzione di eventi scheletrici.
  • Altri agenti antitumorali o sperimentali (eccetto LHRH)
• Storia di ipersensibilità a uno qualsiasi dei farmaci in studio o a qualsiasi eccipiente.
• Pazienti con una storia di non conformità ai regimi medici.
• Pazienti che hanno ricevuto fattori di crescita entro 28 giorni prima dell'inizio della somministrazione del farmaco in studio o che potrebbero richiedere un trattamento con fattori di crescita per tutta la durata dello studio.