Enriquecimiento de biomarcadores de cáncer de próstata y selección de tratamiento

Criterios de inclusión:

Previo al REGISTRO se requerirá lo siguiente:

• Los pacientes deben tener un adenocarcinoma de próstata confirmado histológicamente sin evidencia patológica o clínica (p. PSA < 2,0 μg/L con metástasis hepáticas) de diferenciación neuroendocrina de células pequeñas.
• Los pacientes deben dar su consentimiento antes de la extracción de sangre para las pruebas correlativas de detección por parte de un laboratorio central de referencia. La muestra de sangre de detección no se puede enviar para su análisis antes del registro de detección.
• Todos los pacientes deben haber dado su consentimiento para la liberación de un bloque tumoral de su tumor primario o metastásico. El centro/patólogo debe haber aceptado el envío de la(s) muestra(s). Comuníquese con CCTG si no hay tejido de archivo disponible.
• Los pacientes deben tener evidencia de resistencia a la castración con progresión bioquímica o radiológica de la enfermedad en el contexto de la castración quirúrgica o médica:

Progresión del PSA:

• Mínimo de dos valores crecientes de PSA desde una medición inicial con un intervalo de ≥ 1 semana entre cada medición
• El PSA debe ser ≥ 2,0 µg/L (ng/mL)

Progresión objetiva:

• RECIST 1.1, o
• PCWG3 Criterios para la progresión ósea

Castración quirúrgica/médica:

• Orquiectomía bilateral previa, o
• Agonista/antagonista de LHRH y testosterona < 50 ng/dL o < 1,7 nmol/L. La terapia con agonistas/antagonistas de la LHRH debe mantenerse durante la duración de la terapia del estudio y, si se interrumpió previamente, debe reiniciarse y el nivel de castración de testosterona debe estar presente.
• Los pacientes deben tener ≥18 años de edad.
• Estado funcional ECOG 0 o 1 (Apéndice I) y tener una esperanza de vida de ≥ 6 meses.
• Los pacientes deben tener una enfermedad documentada radiológicamente (medible o no medible según lo definido por RECIST 1.1. Los pacientes con PSA elevado solamente no son elegibles.
• Neutrófilos ≥ 1,5 x 10^9/L
• Plaquetas ≥ 100 x 10^9/L
• Hemoglobina ≥ 90 g/L; contactar con CCTG si la hemoglobina está entre 80-89 g/L, el paciente no está descompensado, está asintomático y no está indicada la transfusión.
• Potasio sérico dentro de los límites normales
• Bilirrubina ≤ 1,5 ULN; si se confirma la bilirrubina de Gilbert, entonces ≤ 3,0 x LSN
• ALT ≤ 2,5 x LSN; si el paciente tiene metástasis hepáticas ≤ 5,0 x LSN
• Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina ≥ 45 ml/min; medido directamente mediante muestreo de orina de 24 horas O calculado mediante la ecuación de Cockcroft y Gault: Hombres: GFR = 1,23 x (140-edad) x peso en kg/creatinina sérica en μmol/L
• El consentimiento del paciente para la evaluación y la subsiguiente inscripción (según corresponda) debe obtenerse de manera adecuada de acuerdo con los requisitos reglamentarios y locales aplicables. Cada paciente debe firmar un formulario de consentimiento antes de la selección y posterior inscripción (según corresponda) en el ensayo para documentar su voluntad de participar.

Criterios adicionales que deben cumplirse antes de la INSCRIPCIÓN EN SUB-ESTUDIO:

• Los pacientes deben haberse recuperado de cualquier toxicidad relacionada con el tratamiento antes de la inscripción (a menos que sea ≤ grado 1, irreversible o que el investigador considere que no es clínicamente significativo).
• Se permite una cirugía mayor previa siempre que hayan transcurrido un mínimo de 14 días entre cualquier cirugía mayor y la inscripción (7 días para cirugía menor, p. inserción del puerto) y que se ha producido la cicatrización de la herida.
• Se permite la radiación externa previa o radio-223 siempre que hayan transcurrido un mínimo de 28 días (4 semanas) entre la última dosis y la inscripción. Consulte CCTG si los pacientes han recibido otros radioisótopos terapéuticos. Se pueden hacer excepciones para la radioterapia no mielosupresora de dosis baja después de consultar con CCTG. No se permite la radiación simultánea. Si se requiere radiación, por ejemplo, para el control del dolor, debe completarse antes de la inscripción. No se permite el estroncio-89 previo en ningún momento.
• Terapia Hormonal Previa: Los pacientes deben haber recibido tratamiento hormonal previo con al menos uno de: acetato de abiraterona, enzalutamida, apalutamida (ARN-509), darolutamida (ODM-201), TAK-700 y TOK-001 u otros AR- de última generación. inhibidor de la ruta (si el agente no está en la lista, debe discutirse y aprobarse con CCTG antes del registro). Consultar subestudios para criterios adicionales
• Terapia citotóxica previa: los pacientes pueden haber recibido terapia citotóxica en el entorno sensible a la castración, así como hasta 1 régimen de terapia citotóxica en el entorno de CRPC
• Los pacientes deben tener un lavado adecuado antes de la inscripción de la siguiente manera:

• El más largo de uno de los siguientes:

  • Duración del ciclo estándar de las terapias estándar;
  • Dos semanas;
  • El mayor de 30 días o 5 vidas medias para agentes en investigación;
• Los pacientes deben haber interrumpido los antiandrógenos durante al menos 4 semanas antes del ingreso/inscripción en el subestudio (al menos 6 semanas para bicalutamida).
• La terapia con agonistas de LHRH debe continuar a menos que se castre quirúrgicamente. Nota: después de la discusión, los pacientes seleccionados por CCTG pueden ser evaluados antes de un lavado adecuado.
• El paciente debe haber progresado (bioquímica o radiológicamente, como se define en 4.1.4) durante o después de su última terapia sistémica
• Los pacientes deben estar accesibles para el tratamiento y el seguimiento. Los pacientes registrados en este ensayo deben ser tratados y seguidos en el centro participante. Esto implica que debe haber límites geográficos razonables (por ejemplo: 1 hora y media de distancia en automóvil) para los pacientes que se consideran para este ensayo.
• Los investigadores deben asegurarse de que los pacientes inscritos en este ensayo estarán disponibles para la documentación completa del tratamiento, los eventos adversos, la evaluación de la respuesta y el seguimiento.
• Los pacientes deben aceptar regresar a su centro de atención primaria por cualquier evento adverso que pueda ocurrir durante el transcurso del ensayo.
• De acuerdo con la política de CCTG, el tratamiento del protocolo debe comenzar dentro de los 2 días hábiles posteriores a la inscripción del paciente.
• Los hombres en edad fértil deben haber aceptado usar un método anticonceptivo altamente efectivo durante el tratamiento con el fármaco del estudio durante los 6 meses posteriores a la finalización del tratamiento y no deben engendrar un hijo ni donar esperma durante este período.
• Además de los métodos anticonceptivos de rutina, la "anticoncepción eficaz" también incluye el celibato heterosexual y la cirugía destinada a prevenir el embarazo (o con un efecto secundario de prevención del embarazo) definida como histerectomía, ooforectomía bilateral o ligadura de trompas bilateral, o vasectomía/pareja vasectomizada. Sin embargo, si en algún momento un paciente previamente célibe elige volverse heterosexualmente activo durante el período de tiempo para el uso de medidas anticonceptivas descrito en el protocolo, él es responsable de comenzar las medidas anticonceptivas.

Criterio de exclusión:

• Pacientes con antecedentes de otras neoplasias malignas, excepto: cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente u otros tumores sólidos tratados curativamente sin evidencia de enfermedad durante ≥ 2 años.
• Pacientes con afectación del sistema nervioso central (SNC) a menos que hayan transcurrido al menos 4 semanas desde la finalización del tratamiento previo (incluida la radiación y/o la cirugía) Y clínicamente estables y que no reciban esteroides ni medicamentos antiepilépticos inductores de enzimas para metástasis cerebrales. Los pacientes con epilepsia que no se deba a metástasis del SNC son elegibles siempre que no presenten contraindicaciones o preocupación por las interacciones farmacológicas.

• Pacientes con enfermedades graves o condiciones médicas que podrían causar riesgos de seguridad inaceptables o que no permitirían que el paciente fuera manejado de acuerdo con el protocolo. Esto incluye pero no se limita a:

  • infección activa que requiere terapia sistémica;
  • virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) activo o conocido con carga viral detectable;

  • enfermedad cardíaca clínicamente significativa reciente o no controlada, que incluye:

    • angina de pecho, pericarditis sintomática, injerto de derivación de arteria coronaria, angioplastia coronaria o colocación de stent, o infarto de miocardio en los 12 meses anteriores;
    • antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada (clasificación funcional III-IV de la New York Heart Association) o cardiomiopatía;
    • antecedentes de arritmias cardíacas, p. arritmias ventriculares, supraventriculares, nodales o anomalías de la conducción en los 12 meses anteriores;
    • pacientes con hipertensión no controlada.
  • Pacientes con enfermedades hepáticas significativas que incluyen hepatitis viral/otra, abuso actual de alcohol o cirrosis.
• Pacientes que no pueden tragar medicamentos orales y/o tienen deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de los medicamentos del estudio (p. enfermedad de Crohn, enfermedades ulcerativas, náuseas no controladas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción, inflamación intestinal activa (p. diverticulitis) o resección del intestino delgado), a menos que se acuerde con CCTG (se pueden dar excepciones si hay disponible/apropiado un subestudio parenteral).

• Pacientes que requieren tratamiento continuo o concurrente con:

  • Corticoides sistémicos a dosis equivalente a prednisona > 10 mg diarios. Aplicaciones tópicas (por ej. sarpullido), aerosoles inhalados (p. enfermedades obstructivas de las vías respiratorias), gotas para los ojos o inyecciones locales (p. intraarticular) están permitidos.
  • Bisfosfonatos/denosumab por razones distintas a la hipercalcemia, la osteoporosis o la prevención de eventos relacionados con el esqueleto.
  • Otros agentes anticancerígenos o en investigación (excepto LHRH)
• Antecedentes de hipersensibilidad a cualquiera de los fármacos del estudio o a algún excipiente.
• Pacientes con antecedentes de incumplimiento de los regímenes médicos.
• Pacientes que hayan recibido factores de crecimiento dentro de los 28 días anteriores al inicio de la dosificación del fármaco del estudio o que probablemente requieran tratamiento con factores de crecimiento durante la duración del ensayo.