Enriquecimento de Biomarcadores de Câncer de Próstata e Seleção de Tratamento

Critério de inclusão:

Antes da INSCRIÇÃO serão exigidos:

• Os pacientes devem ter adenocarcinoma da próstata confirmado histologicamente sem evidência patológica ou clínica (p. PSA < 2,0 μg/L com metástases hepáticas) de diferenciação neuroendócrina de pequenas células.
• Os pacientes devem consentir antes da coleta de sangue para testes correlativos de triagem por um laboratório central de referência. A amostra de sangue de triagem não pode ser enviada para análise antes do registro de triagem.
• Todos os pacientes devem ter consentido com a liberação de um bloco tumoral de seu tumor primário ou metastático. O centro/patologista deve ter concordado com o envio da(s) amostra(s). Entre em contato com o CCTG se nenhum tecido de arquivo estiver disponível.
• Os pacientes devem ter evidências de resistência à castração com progressão bioquímica ou radiológica da doença no cenário de castração cirúrgica ou médica:

Progressão do PSA:

• Mínimo de dois valores crescentes de PSA de uma medição de linha de base com um intervalo de ≥ 1 semana entre cada medição
• PSA deve ser ≥ 2,0 µg/L (ng/mL)

Progressão objetiva:

• RECIST 1.1, ou
• Critérios PCWG3 para progressão óssea

Castração cirúrgica/médica:

• Orquiectomia bilateral prévia, ou
• Agonista/antagonista de LHRH e testosterona < 50 ng/dL ou < 1,7 nmol/L. A terapia com agonista/antagonista de LHRH deve ser mantida durante a terapia do estudo e, se previamente descontinuada, deve ser reiniciada e o nível de castração de testosterona presente.
• Os pacientes devem ter ≥18 anos de idade.
• Status de desempenho ECOG 0 ou 1 (Apêndice I) e expectativa de vida de ≥ 6 meses.
• Os pacientes devem ter doença documentada radiologicamente (mensurável ou não mensurável, conforme definido pelo RECIST 1.1. Pacientes com PSA elevado apenas não são elegíveis.
• Neutrófilos ≥ 1,5 x 10^9/L
• Plaquetas ≥ 100 x 10^9/L
• Hemoglobina ≥ 90 g/L; entre em contato com CCTG se a hemoglobina estiver entre 80-89 g/L, o paciente não estiver descompensado, estiver assintomático e a transfusão não estiver indicada.
• Potássio sérico dentro dos limites normais
• Bilirrubina ≤ 1,5 LSN; se confirmado Gilbert então bilirrubina ≤ 3,0 x LSN
• ALT ≤ 2,5 x LSN; se o paciente tiver metástases hepáticas ≤ 5,0 x LSN
• Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou depuração de creatinina ≥ 45 mL/min; medido diretamente por amostragem de urina de 24 horas OU calculado pela equação de Cockcroft e Gault: Homens: TFG = 1,23 x (idade 140) x peso em kg/creatinina sérica em μmol/L
• O consentimento do paciente para triagem e inscrição subsequente (conforme aplicável) deve ser obtido adequadamente de acordo com os requisitos locais e regulamentares aplicáveis. Cada paciente deve assinar um formulário de consentimento antes da triagem e subseqüente inscrição (conforme aplicável) no estudo para documentar sua vontade de participar.

Critérios adicionais a serem atendidos antes da INSCRIÇÃO NO SUBESTUDO:

• Os pacientes devem ter se recuperado de qualquer toxicidade relacionada ao tratamento antes da inscrição (a menos que ≤ grau 1, irreversível ou considerado pelo investigador como não clinicamente significativo).
• Cirurgia de grande porte prévia é permitida, desde que tenha decorrido um mínimo de 14 dias entre qualquer cirurgia de grande porte e a inscrição (7 dias para cirurgia de pequeno porte, por exemplo, inserção da porta) e que a cicatrização da ferida ocorreu.
• A radiação de feixe externo anterior ou rádio-223 é permitida, desde que tenha decorrido um mínimo de 28 dias (4 semanas) entre a última dose e a inscrição. Consulte o CCTG se os pacientes receberam outros radioisótopos terapêuticos. Exceções podem ser feitas para radioterapia não mielossupressora de baixa dose após consulta com CCTG. A radiação simultânea não é permitida. Se a radiação for necessária, por exemplo, para controle da dor, ela deve ser concluída antes da inscrição. Antes estrôncio-89 a qualquer momento não é permitido.
• Terapia hormonal anterior: os pacientes devem ter recebido tratamento hormonal anterior com pelo menos um dos seguintes: acetato de abiraterona, enzalutamida, apalutamida (ARN-509), darolutamida (ODM-201), TAK-700 e TOK-001 ou outro AR- inibidor da via (se o agente não estiver listado, deve ser discutido e aprovado com o CCTG antes do registro). Consulte subestudos para critérios adicionais
• Terapia citotóxica prévia: os pacientes podem ter recebido terapia citotóxica no cenário sensível à castração, bem como até 1 regime de terapia citotóxica no cenário CRPC
• Os pacientes devem ter uma lavagem adequada antes da inscrição, como segue:

• Mais longo de um dos seguintes:

  • Duração do ciclo padrão de terapias padrão;
  • Duas semanas;
  • O mais longo de 30 dias ou 5 meias-vidas para agentes experimentais;
• Os pacientes devem ter descontinuado os antiandrogênicos por pelo menos 4 semanas antes da entrada/inscrição no subestudo (pelo menos 6 semanas para bicalutamida).
• A terapia com agonista de LHRH deve continuar, a menos que seja castrado cirurgicamente. Observação: após a discussão, os pacientes selecionados para CCTG podem ser rastreados antes da lavagem adequada.
• O paciente deve ter progredido (bioquimicamente ou radiologicamente, conforme definido em 4.1.4) durante ou após a última terapia sistêmica
• Os pacientes devem estar acessíveis para tratamento e acompanhamento. Os pacientes inscritos neste estudo devem ser tratados e acompanhados no centro participante. Isso implica que deve haver limites geográficos razoáveis ​​(por exemplo: 1 hora e meia de distância de carro) impostos aos pacientes considerados para este estudo.
• Os investigadores devem assegurar-se de que os pacientes inscritos neste estudo estarão disponíveis para documentação completa do tratamento, eventos adversos, avaliação de resposta e acompanhamento.
• Os pacientes devem concordar em retornar à sua unidade de cuidados primários para quaisquer eventos adversos, que possam ocorrer durante o estudo.
• De acordo com a política do CCTG, o tratamento do protocolo deve começar dentro de 2 dias úteis após a inscrição do paciente.
• Homens com potencial para engravidar devem ter concordado em usar um método contraceptivo altamente eficaz durante o tratamento com o medicamento do estudo por 6 meses após a interrupção do tratamento e não devem ser pais ou doar esperma durante esse período.
• Além dos métodos contraceptivos de rotina, "contracepção eficaz" também inclui celibato heterossexual e cirurgia destinada a prevenir a gravidez (ou com efeito colateral de prevenção da gravidez) definida como histerectomia, ooforectomia bilateral ou laqueadura bilateral de trompas ou vasectomia/parceiro vasectomizado. No entanto, se em algum momento um paciente previamente celibatário optar por se tornar heterossexualmente ativo durante o período de uso de medidas contraceptivas descritas no protocolo, ele é responsável por iniciar as medidas contraceptivas.

Critério de exclusão:

• Pacientes com história de outras malignidades, exceto: câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou outros tumores sólidos tratados curativamente sem evidência de doença por ≥ 2 anos.
• Pacientes com envolvimento do sistema nervoso central (SNC), a menos que pelo menos 4 semanas após a conclusão da terapia anterior (incluindo radiação e/ou cirurgia) E clinicamente estáveis ​​e não recebendo esteróides e/ou medicamentos antiepilépticos indutores de enzimas para metástases cerebrais. Pacientes com epilepsia não devida a metástases no SNC são elegíveis, desde que não haja contraindicação ou preocupação com interações medicamentosas.

• Pacientes com doenças graves ou condições médicas que possam causar riscos de segurança inaceitáveis ​​ou que não permitam que o paciente seja tratado de acordo com o protocolo. Isso inclui, mas não está limitado a:

  • infecção ativa requerendo terapia sistêmica;
  • vírus da imunodeficiência humana (HIV) ativo ou conhecido com carga viral detectável;

  • doença cardíaca clinicamente significativa não controlada ou recente, incluindo:

    • angina pectoris, pericardite sintomática, cirurgia de revascularização do miocárdio, angioplastia coronária ou colocação de stent ou infarto do miocárdio nos últimos 12 meses;
    • história de insuficiência cardíaca congestiva documentada (classificação funcional III-IV da New York Heart Association) ou cardiomiopatia;
    • história de quaisquer arritmias cardíacas, por ex. arritmias ventriculares, supraventriculares, nodais ou anormalidades de condução nos últimos 12 meses;
    • pacientes com hipertensão não controlada.
  • Pacientes com doenças hepáticas significativas, incluindo hepatite viral/outra, abuso atual de álcool ou cirrose.
• Pacientes incapazes de engolir medicação oral e/ou com comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença gastrointestinal que possa alterar significativamente a absorção dos medicamentos do estudo (por exemplo, Doença de Crohn, doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vómitos, diarreia, síndrome de má absorção, inflamação intestinal ativa (p. diverticulite) ou ressecção do intestino delgado), a menos que acordado com CCTG (exceções podem ser dadas se o subestudo parenteral estiver disponível/apropriado.

• Pacientes que requerem tratamento contínuo ou concomitante com:

  • Corticosteroides sistêmicos em dose equivalente à prednisona > 10 mg ao dia. Aplicações tópicas (ex. erupção cutânea), sprays inalados (p. doenças obstrutivas das vias aéreas), colírios ou injeções locais (p. intra-articular) são permitidos.
  • Bisfosfonatos/denosumabe por outras razões que não hipercalcemia, osteoporose ou prevenção de eventos relacionados ao esqueleto.
  • Outros agentes anticancerígenos ou em investigação (exceto LHRH)
• Histórico de hipersensibilidade a qualquer um dos medicamentos do estudo ou a qualquer excipiente.
• Pacientes com histórico de não adesão a regimes médicos.
• Pacientes que receberam fatores de crescimento dentro de 28 dias antes do início da dosagem do medicamento do estudo ou que provavelmente precisarão de tratamento com fatores de crescimento durante todo o estudo.