Überwachung des frühen Krankheitsverlaufs bei hereditärer Transthyretin-Amyloidose (MED-hATTR)

Jüngste Fortschritte bei Gentests haben die Identifizierung pathogener Mutationen bei Familienmitgliedern betroffener Personen vor dem Auftreten von Symptomen ermöglicht. Während das Vorhandensein einer Mutation und die entsprechende kinetische TTR-Stabilität direkt mit der Krankheitsentwicklung in Verbindung gebracht wurden, wurden die molekularen Treiber der gewebespezifischen Degeneration nicht definiert. Wir stellen die Hypothese auf, dass lösliche fehlgefaltete TTR-Oligomerarten möglicherweise Jahre vor der Amyloidablagerung im Blut dieser Patienten zirkulieren und als früher Biomarker und/oder Treiber für die Krankheitsentwicklung dienen könnten. In diesem Zusammenhang hat das Scripps Research Institute eine peptidbasierte Sonde entwickelt, die fehlgefaltete TTR-Oligomere spezifisch markiert und in diese integriert, wodurch die relative zirkulierende Konzentration im Blutstrom bestimmt werden kann. Die Langzeitüberwachung von unbehandelten, asymptomatischen TTR-Amyloid-Genträgern unter Verwendung der Scripps-Sonde wird wahrscheinlich neue Einblicke in den frühen Krankheitsverlauf liefern. Wir planen auch, die Scripps-Sonde zur Überwachung des Krankheitsverlaufs bei TTR-Amyloid-Genträgern zu verwenden, die derzeit in Behandlung sind, indem wir beobachten, wie sich Behandlungen auf die zirkulierenden falsch gefalteten TTR-Oligomere auswirken. Durch ein verbessertes Verständnis des frühen Krankheitsverlaufs und der Wirksamkeit der Behandlung hoffen wir, die Ansammlung von Amyloid im Herz- und Nervengewebe zu begrenzen und die Entwicklung der ausnahmslos tödlichen TTR-Amyloid-Kardiomyopathie/Neuropathie zu verzögern.