Plattformstudie zur Behandlung des rezidivierten oder refraktären aggressiven Non-Hodgkin-Lymphoms (PRISM-Studie) (PRISM)

Einschlusskriterien:

Einschlusskriterien für alle Arme:

1. Diagnose eines rezidivierten/refraktären aggressiven Non-Hodgkin-Lymphoms (NHL) mit Histologie basierend auf etablierten Kriterien der Weltgesundheitsorganisation (WHO).
2. Muss ≥ 1 vorherige Therapielinie zur Behandlung der aktuellen Histologie erhalten haben, es sind keine bekannten kurativen Behandlungsoptionen verfügbar oder das Subjekt ist für potenzielle kurative Optionen nicht geeignet.
3. Vorhandensein einer röntgenologisch messbaren Lymphadenopathie oder einer extranodalen lymphatischen Malignität. Gilt nicht für Hautläsionen.
4. ECOG-Leistungsstatus von ≤2.

Einschlusskriterien für Arm 1:

1. Muss zuvor Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicinhydrochlorid (Hydroxydaunorubicin), Vincristinsulfat und Prednison oder ein gleichwertiges Regime mit Stammzellenrettung erhalten haben. Oder die für eine Hochdosis-Chemotherapie mit Stammzellen-Rescue und/oder T-Zell-Therapie mit chimären Antigenrezeptoren (CAR) nicht in Frage kommen.

Die Nichteignung für eine Hochdosistherapie mit Stammzellenrettung und/oder CAR-T-Zelltherapie wird vom Prüfarzt festgestellt.

Einschlusskriterien für Arm 2:

1. Muss zuvor Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicinhydrochlorid (Hydroxydaunorubicin), Vincristinsulfat und Prednison oder ein gleichwertiges Regime mit Stammzellenrettung erhalten haben. Oder die für eine Hochdosis-Chemotherapie mit Stammzellen-Rescue und/oder T-Zell-Therapie mit chimären Antigenrezeptoren (CAR) nicht in Frage kommen.

Die Nichteignung für eine Hochdosistherapie mit Stammzellenrettung und/oder CAR-T-Zelltherapie wird vom Prüfarzt festgestellt.

Einschlusskriterien für Arm 3:

1. Muss zuvor Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicinhydrochlorid (Hydroxydaunorubicin), Vincristinsulfat und Prednison oder ein gleichwertiges Regime mit Stammzellenrettung erhalten haben. Oder die für eine Hochdosis-Chemotherapie mit Stammzellen-Rescue und/oder T-Zell-Therapie mit chimären Antigenrezeptoren (CAR) nicht in Frage kommen.

Die Nichteignung für eine Hochdosistherapie mit Stammzellenrettung und/oder CAR-T-Zelltherapie wird vom Prüfarzt festgestellt.

Einschlusskriterien für Arm 4:

1. Muss zuvor Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicinhydrochlorid (Hydroxydaunorubicin), Vincristinsulfat und Prednison oder ein gleichwertiges Regime mit Stammzellenrettung erhalten haben. Oder die für eine Hochdosis-Chemotherapie mit Stammzellen-Rescue und/oder T-Zell-Therapie mit chimären Antigenrezeptoren (CAR) nicht in Frage kommen.

Die Nichteignung für eine Hochdosistherapie mit Stammzellenrettung und/oder CAR-T-Zelltherapie wird vom Prüfarzt festgestellt.

Ausschlusskriterien:

Ausschlusskriterien für alle Arme:

1. Frühere bösartige Erkrankung in der Anamnese, mit Ausnahme der folgenden: a) Malignität, die mit kurativer Absicht behandelt wurde und bei der mehr als 2 Jahre vor dem Screening kein Hinweis auf eine aktive Erkrankung bestand und die vom behandelnden Arzt als geringes Rezidivrisiko eingeschätzt wurde, b) Angemessen behandelte Lentigo maligna Melanom ohne aktuelle Krankheitsanzeichen oder angemessen kontrollierter nicht-melanomatöser Hautkrebs, c) Angemessen behandeltes Carcinoma in situ ohne aktuelle Krankheitsanzeichen, d) Hinweise auf eine schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankung oder aktuelle instabile oder nicht kompensierte Atemwegs- oder Herzerkrankungen oder unkontrollierter Bluthochdruck, Vorgeschichte oder aktive, blutende Diathesen oder unkontrollierte aktive systemische Pilz-, Bakterien-, Virus- oder andere Infektionen oder intravenöse antiinfektiöse Behandlung innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
2. Serologischer Status, der eine aktive Hepatitis-B- oder -C-Infektion widerspiegelt.
3. Vorherige Anwendung einer Standard-Antilymphomtherapie oder Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen nach Erhalt der ersten Dosis der Studienbehandlung (ohne palliative Strahlentherapie oder palliative Kortikosteroidanwendung).
4. Erfordert eine laufende immunsuppressive Therapie, einschließlich systemischer Kortikosteroide zur Behandlung von lymphatischem Krebs oder anderen Erkrankungen.
5. Nur für Patienten unter DLT-Überprüfung: Alle hämatopoetischen Wachstumsfaktoren oder Darbepoetin innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung.

Ausschlusskriterien für Arm 1:

1. Vorhandensein eines Lymphoms des Zentralnervensystems (ZNS) oder einer leptomeningealen Erkrankung.
2. Aktuelle refraktäre Übelkeit und Erbrechen, Malabsorptionssyndrom, Erkrankung, die die Funktion des Gastrointestinaltrakts (GI) erheblich beeinträchtigt, Resektion des Magens, ausgedehnte Dünndarmresektion, die wahrscheinlich die Resorption beeinträchtigt, symptomatische entzündliche Darmerkrankung, teilweiser oder vollständiger Darmverschluss oder Mageneinschränkungen und bariatrisch Operationen wie Magenbypass.
3. Erfordert eine Behandlung mit Protonenpumpenhemmern.
4. Erfordert eine Behandlung mit starken CYP3A-Inhibitoren oder -Induktoren.

Ausschlusskriterien für Arm 2:

1. Relative Hypotonie (< 90/60 mm Hg) oder klinisch relevante orthostatische Hypotonie, einschließlich eines Blutdruckabfalls von > 20 mm Hg.
2. Unkontrollierter Bluthochdruck, der eine klinische Intervention erfordert.
3. Aufgrund der Anamnese besteht ein Risiko für Hirnperfusionsprobleme.
4. Mittleres Ruhe-QT-Intervall (QTc), berechnet nach Fridericias Formel (QTcF) > 470 ms für weibliche Probanden und > 450 ms für männliche Probanden, erhalten aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs) oder angeborenes langes QT-Syndrom.
5. Vorhandensein eines Lymphoms des Zentralnervensystems (ZNS) oder einer leptomeningealen Erkrankung.
6. Wurde bekanntermaßen positiv auf das Humane Immundefizienz-Virus (HIV) getestet und benötigt eine Behandlung mit eingeschränkten Medikamenten.
7. Aktuelle refraktäre Übelkeit und Erbrechen, Malabsorptionssyndrom, Erkrankung, die die Funktion des Gastrointestinaltrakts (GI) erheblich beeinträchtigt, Resektion des Magens, ausgedehnte Dünndarmresektion, die wahrscheinlich die Resorption beeinträchtigt, symptomatische entzündliche Darmerkrankung, teilweiser oder vollständiger Darmverschluss oder Mageneinschränkungen und bariatrisch Operationen wie Magenbypass.
8. Erfordert eine Behandlung mit Protonenpumpenhemmern.

Ausschlusskriterien für Arm 3:

1. Vorhandensein eines Lymphoms des Zentralnervensystems (ZNS) oder einer leptomeningealen Erkrankung.
2. Aktuelle refraktäre Übelkeit und Erbrechen, Malabsorptionssyndrom, Erkrankung, die die Funktion des Gastrointestinaltrakts (GI) erheblich beeinträchtigt, Resektion des Magens, ausgedehnte Dünndarmresektion, die wahrscheinlich die Resorption beeinträchtigt, symptomatische entzündliche Darmerkrankung, teilweiser oder vollständiger Darmverschluss oder Mageneinschränkungen und bariatrisch Operationen wie Magenbypass.
3. Erfordert eine Behandlung mit Protonenpumpenhemmern.
4. Abhängigkeit von Erythrozytentransfusionen (RBC), definiert als Erfordernis von mehr als 2 Einheiten von RBC-Transfusionen während des 4-Wochen-Zeitraums vor dem Screening.
5. Vorgeschichte von hämolytischer Anämie oder Evans-Syndrom in den letzten 3 Monaten vor der Einschreibung.
6. Positiver IgG-Anteil des direkten Antiglobulintests (DAT).
7. Vorherige Behandlung mit CD47- oder SIRPα-Targeting-Mitteln.
8. Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder murine Proteine ​​oder einen der sonstigen Bestandteile von Rituximab

Ausschlusskriterien für Arm 4:

1. Vorhandensein eines Lymphoms des Zentralnervensystems (ZNS) oder einer leptomeningealen Erkrankung.
2. Aktuelle refraktäre Übelkeit und Erbrechen, Malabsorptionssyndrom, Erkrankung, die die Funktion des Gastrointestinaltrakts (GI) erheblich beeinträchtigt, Resektion des Magens, ausgedehnte Dünndarmresektion, die wahrscheinlich die Resorption beeinträchtigt, symptomatische entzündliche Darmerkrankung, teilweiser oder vollständiger Darmverschluss oder Mageneinschränkungen und bariatrisch Operationen wie Magenbypass.
3. Erfordert eine Behandlung mit Protonenpumpenhemmern.
4. Erfordert eine Behandlung mit CYP3A-Inhibitoren oder -Induktoren oder Substraten von Arzneimitteltransportern.
5. Geschichte der Tuberkulose.
6. Mittleres korrigiertes QT-Intervall in Ruhe (QTcF) > 450 ms, erhalten aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs); klinisch bedeutsame EKG-Befunde oder Risikofaktoren für eine QTc-Verlängerung.
7. Probanden, die innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments Thrombozytenaggregationshemmer oder Antikoagulanzientherapien erhalten.