Olaparib bei Menschen mit bösartigem Mesotheliom

• EINSCHLUSSKRITERIEN:
• Die Patienten müssen ein histologisch oder zytologisch malignes Mesotheliom haben, das vom Labor für Pathologie des National Cancer Institute (NCI) bestätigt wurde. Patienten mit Pleura-, Peritoneal-, Perikard- oder Tunica-vaginalis-Mesotheliom sind geeignet.
• Archivierte Tumorproben müssen verfügbar und für diagnostische und genetische Tests ausreichend sein; Wenn die Archivprobe für den Test nicht ausreicht, muss der Proband Läsionen aufweisen, die einer Biopsie zugänglich sind, und bereit sein, sich einer Biopsie zu unterziehen.
• Die Patienten müssen eine messbare Krankheit haben.
• Die Patienten müssen bei Eintritt in die Studie eine progressive Krankheit aufweisen
• Die Patienten müssen zuvor platin- und pemetrexedbasierte Therapien erhalten haben. Die Antwort auf Platin ist kein Zulassungskriterium für die Einschreibung.
• Alter größer oder gleich 18 Jahre. Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten zur Anwendung von Olaparib bei Patienten unter 18 Jahren verfügbar sind, werden Kinder von dieser Studie ausgeschlossen, können aber für zukünftige pädiatrische Studien in Frage kommen.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) kleiner oder gleich 1.
• Die Patienten müssen eine Lebenserwartung von mindestens 16 Wochen haben

• Die Patienten müssen eine angemessene Organ- und Knochenmarkfunktion haben, die weniger als oder gleich 5 Tage vor Zyklus 1 Tag 1 (C1D1) wie unten definiert ist:

  • Leukozyten größer oder gleich 3.000/μl
  • absolute Neutrophilenzahl größer oder gleich größer oder gleich 1.500/μl ohne Unterstützung durch Wachstumsfaktoren
  • Blutplättchen größer oder gleich 100.000/mcL
  • Hämoglobin größer oder gleich 10 g/dl ohne Bluttransfusion in den letzten 28 Tagen
  • Gesamtbilirubin kleiner oder gleich 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (außer Gilbert-Krankheit)
  • Aspartat-Aminotransferase (AST) Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT)/Alanin-Aminotransferase (ALT) Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) kleiner oder gleich 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (kleiner oder gleich 5 x ULN in Gegenwart von Lebermetastasen)
  • Kreatinin-Clearance größer oder gleich 51 ml/min (berechnet mit der -Cockcroft-Gault-Formel.
• Präklinische Daten weisen darauf hin, dass Olaparib negative Auswirkungen auf das Überleben und die Entwicklung des Embryos haben kann. Weiterhin ist nicht bekannt, ob Olaparib oder seine Metaboliten in der Samenflüssigkeit gefunden werden. Aus diesen Gründen:
• Frauen im gebärfähigen Alter und ihre sexuell aktiven Partner müssen der Anwendung von 2 hochwirksamen Formen der Empfängnisverhütung in Kombination (Männerkondom plus eine andere Methode) zustimmen oder vollständig/wirklich auf jegliche Form des Geschlechtsverkehrs verzichten. Dies sollte ab Unterzeichnung der Einverständniserklärung, während der gesamten Teilnahme an der Studie und für mindestens 1 Monat nach der letzten Olaparib-Dosis begonnen werden.
• Männliche Patienten müssen während der Behandlung und für 3 Monate nach der letzten Olaparib-Dosis ein Kondom verwenden, wenn sie Geschlechtsverkehr mit einer schwangeren Frau oder einer Frau im gebärfähigen Alter haben. Auch Partnerinnen männlicher Patienten sollten im gebärfähigen Alter eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung anwenden. Männliche Patienten sollten während der Einnahme von Olaparib und für 3 Monate nach der letzten Olaparib-Dosis kein Sperma spenden.

• Akzeptable Verhütungsmethoden:

  • Völlige sexuelle Abstinenz, d. h. Verzicht auf jegliche Form des Geschlechtsverkehrs im Einklang mit dem üblichen und/oder bevorzugten Lebensstil des Patienten. Die Abstinenz muss für die gesamte Dauer des Studienmedikaments und für mindestens 1 Monat (für weibliche Patienten) oder 3 Monate (für männliche Patienten) nach der letzten Dosis des Studienmedikaments bestehen. Periodische Abstinenz (z. B. kalendarische Ovulation, symptothermale, postovulatorische Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.
  • Vasektomieter Sexualpartner PLUS Kondom für Männer. Mit der Zusicherung des Teilnehmers, dass der Partner nach der Vasektomie eine Azoospermie-Bestätigung erhalten hat.
  • Eileiterverschluss PLUS Kondom für Männer
  • Intrauterinpessar PLUS Kondom für Männer. Die mitgelieferten Spulen sind mit Kupferbändern versehen.
  • Etonogestrel-Implantate (z. B. Implanon, Norplant) PLUS Kondom für Männer
  • Normale und niedrig dosierte kombinierte orale Pillen PLUS Kondom für Männer
  • Hormonspritze oder Injektion (z. B. Depo-Provera) PLUS Kondom für Männer
  • Intrauterinsystem (z. B. Levonorgestrel-freisetzendes Intrauterinsystem – Mirena) PLUS Kondom für Männer
  • Norelgestromin/Ethinylestradiol transdermales System PLUS Kondom für Männer
  • Intravaginale Vorrichtung (z. B. Ethinylestradiol und Etonogestrel) PLUS Kondom für Männer
  • Cerazette (Desogestrel) PLUS Kondom für Männer. Cerazette ist derzeit die einzige hochwirksame Pille auf Progesteronbasis.
• Fähigkeit des Subjekts zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten.
• Patienten, die zuvor eine Behandlung mit einem Poly(ADP-Ribose)-Polymerase (PARP)-Hemmer, einschließlich Olaparib, erhalten haben.
• Patienten, die innerhalb von 3 Wochen vor Studienbehandlung eine systemische Chemotherapie oder Strahlentherapie (außer aus palliativen Gründen) erhalten
• Patienten mit anderen bösartigen Erkrankungen, die innerhalb des letzten 1 Jahres aufgetreten sind, außer: adäquat behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs, kurativ behandelter In-situ-Krebs des Gebärmutterhalses, duktales Carcinoma in situ (DCIS), Stadium 1, Grad 1 Endometriumkarzinom oder andere solide Tumore einschließlich Lymphome (ohne Beteiligung des Knochenmarks), die seit mindestens 1 Jahr als kurativ behandelt oder unter Kontrolle dokumentiert sind.
• Patienten mit Merkmalen, die auf myelodysplastische Syndrome (MDS) und akute myeloische Leukämie (AML) im peripheren Blutausstrich hindeuten.
• Patienten mit symptomatischen unkontrollierten Hirnmetastasen. Ein Scan zur Bestätigung des Fehlens von Hirnmetastasen ist nicht erforderlich. Der Patient kann vor und während der Studie eine stabile Dosis Kortikosteroide erhalten, sofern diese mindestens 4 Wochen vor der Behandlung begonnen wurde. Patienten mit Rückenmarkskompression, es sei denn, es wird davon ausgegangen, dass sie eine definitive Behandlung dafür erhalten haben und Nachweise für eine klinisch stabile Erkrankung für 28 Tage vorliegen.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen oder Überempfindlichkeiten, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Olaparib oder seinen Hilfsstoffen zurückzuführen sind.
• Patienten, die innerhalb von 120 Tagen vor der Aufnahme eine Vollbluttransfusion erhalten haben. (Transfusionen mit gepackten roten Blutkörperchen und Blutplättchen sind akzeptabel)
• Patienten mit anhaltenden Toxizitäten (größer oder gleich Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad 2), mit Ausnahme von Alopezie, verursacht durch eine frühere Krebstherapie
• Die gleichzeitige Anwendung bekannter starker oder mäßiger Cytochrom-P450-Hemmer der Familie 3 (CYP3A) (z. B. Itraconazol, Telithromycin, Clarithromycin, mit Ritonavir oder Cobicistat verstärkte Protease-Inhibitoren, Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir, Boceprevir, Telaprevir) oder moderate CYP3A-Inhibitoren (z. Ciprofloxacin, Erythromycin, Diltiazem, Fluconazol, Verapamil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Behandlung mit Olaparib beträgt 2 Wochen.
• Die gleichzeitige Anwendung bekannter starker CYP3A-Induktoren (z. Phenobarbital, Enzalutamid, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Carbamazepin, Nevirapin und Johanniskraut) oder moderate CYP3A-Induktoren (z. Bosentan, Efavirenz, Modafinil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Behandlung mit Olaparib beträgt 5 Wochen für Enzalutamid oder Phenobarbital und 3 Wochen für andere Wirkstoffe.
• Ruhe-Elektrokardiogramm (EKG) mit Fridericia-Formel (QTcF) > 470 ms zu 2 oder mehr Zeitpunkten innerhalb von 24 Stunden oder Familienanamnese mit langem Q-Wellen-, T-Wellen-(QT)-Syndrom
• Patienten, die sich innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung einer größeren Operation unterzogen haben, und Patienten, die sich von allen Auswirkungen einer größeren Operation erholt haben müssen.
• Patienten, die nicht in der Lage sind, oral verabreichte Medikamente zu schlucken, und Patienten mit Magen-Darm-Erkrankungen, die wahrscheinlich die Aufnahme der Studienmedikation beeinträchtigen.
• Patienten, die aufgrund einer schweren, unkontrollierten medizinischen Störung, einer nicht bösartigen systemischen Erkrankung oder einer aktiven, unkontrollierten Infektion als ein geringes medizinisches Risiko eingestuft wurden. Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmie, kürzlich aufgetretener (innerhalb von 3 Monaten) Myokardinfarkt, unkontrollierte schwere Anfallsleiden, instabile Kompression des Rückenmarks, Vena-cava-superior-Syndrom, ausgedehnte interstitielle bilaterale Lungenerkrankung bei hochauflösender Computertomographie (HRCT). Scan oder eine psychiatrische Störung, die die Einholung einer Einwilligung nach Aufklärung verbietet.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Olaparib das Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen hat. Frauen müssen entweder postmenopausal sein oder einen negativen Schwangerschaftstest (Urin oder Serum) weniger als oder gleich 28 Tage vor der Aufnahme haben und am Tag 1 von Zyklus 1 der Studientherapie bestätigt werden. Postmenopause ist definiert als:

Amenorrhoisch für 1 Jahr oder länger nach Absetzen exogener Hormonbehandlungen

Werte des luteinisierenden Hormons (LH) und des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im postmenopausalen Bereich für Frauen unter 50 Jahren

Strahleninduzierte Ovarektomie mit letzter Menstruation vor >1 Jahr

Chemotherapie-induzierte Menopause mit >1-Jahres-Intervall seit der letzten Menstruation

chirurgische Sterilisation (bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie)

• Da nach der Behandlung der Mutter mit Olaparib ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit Olaparib behandelt wird.
• Immungeschwächte Patienten sind ausgeschlossen.
• Patienten, von denen bekannt ist, dass sie serologisch positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) sind. Aufgrund des Potenzials für pharmakokinetische Wechselwirkungen mit Olaparib schließt dies HIV-Patienten unter antiretroviraler Therapie ein.
• Patienten mit bekannter aktiver Hepatitis (d. h. Hepatitis B oder C) aufgrund des Risikos einer Übertragung der Infektion durch Blut oder andere Körperflüssigkeiten
• Vorherige allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation, allogene Knochenmarktransplantation oder doppelte Nabelschnurbluttransplantation (duCBT)