Olaparib en personas con mesotelioma maligno

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
• Los pacientes deben tener mesotelioma maligno histológica o citológicamente confirmado por el Laboratorio de Patología del Instituto Nacional del Cáncer (NCI). Los pacientes con mesotelioma pleural, peritoneal, pericárdico o túnica vaginal son elegibles.
• Las muestras de tumores de archivo deben estar disponibles y ser suficientes para las pruebas de diagnóstico y genéticas; si la muestra de archivo es insuficiente para la prueba, el sujeto debe tener lesiones susceptibles de biopsia y estar dispuesto a someterse a una biopsia.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible.
• Los pacientes deben tener una enfermedad progresiva al ingresar al estudio.
• Los pacientes deben haber recibido tratamientos previos basados ​​en platino y pemetrexed. La respuesta a platino no es un criterio de elegibilidad para la inscripción.
• Edad mayor o igual a 18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de olaparib en pacientes <18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio, pero pueden ser elegibles para futuros ensayos pediátricos.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) inferior o igual a 1.
• Los pacientes deben tener una esperanza de vida mayor o igual a 16 semanas.

• Los pacientes deben tener una función adecuada de los órganos y la médula en menos de 5 días antes del Día 1 del Ciclo 1 (C1D1), como se define a continuación:

  • leucocitos mayor o igual a 3.000/mcL
  • recuento absoluto de neutrófilos mayor o igual a mayor o igual a 1500/mcL sin apoyo de factor de crecimiento
  • plaquetas mayores o iguales a 100.000/mcL
  • hemoglobina mayor o igual a 10 g/dL sin transfusión de sangre en los últimos 28 días
  • bilirrubina total inferior o igual a 1,5 x los límites superiores de lo normal (LSN) (a menos que se trate de la enfermedad de Gilbert)
  • Aspartato aminotransferasa (AST) Transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT)/alanina aminotransferasa (ALT) Transaminasa glutámico-pirúvica sérica (SGPT) inferior o igual a 2,5 X límite superior institucional de la normalidad (menos o igual a 5 X ULN en presencia de de metástasis hepáticas)
  • aclaramiento de creatinina mayor o igual a 51 ml/min (calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault).
• Los datos preclínicos indican que olaparib puede tener efectos adversos sobre la supervivencia y el desarrollo embriofetal. Además, se desconoce si olaparib o sus metabolitos se encuentran en el líquido seminal. Por estas razones:
• Las mujeres en edad fértil y sus parejas, que son sexualmente activas, deben estar de acuerdo con el uso de 2 métodos anticonceptivos altamente efectivos en combinación (preservativo masculino más otro método) o deben abstenerse total/verdaderamente de cualquier forma de relación sexual. Este debe iniciarse desde la firma del consentimiento informado, durante toda su participación en el estudio y durante al menos 1 mes después de la última dosis de olaparib.
• Los pacientes varones deben usar preservativo durante el tratamiento y durante los 3 meses posteriores a la última dosis de olaparib cuando tengan relaciones sexuales con una mujer embarazada o con una mujer en edad fértil. Las parejas femeninas de pacientes masculinos también deben usar un método anticonceptivo altamente efectivo si están en edad fértil. Los pacientes varones no deben donar esperma durante el período de toma de olaparib y durante los 3 meses posteriores a la última dosis de olaparib.

• Métodos anticonceptivos aceptables:

  • Abstinencia sexual total, es decir, abstenerse de cualquier forma de relación sexual de acuerdo con el estilo de vida habitual y/o preferido del paciente. La abstinencia debe ser durante la duración total del tratamiento del estudio y durante al menos 1 mes (para pacientes mujeres) o 3 meses (para pacientes hombres) después de la última dosis del tratamiento del estudio. La abstinencia periódica (por ejemplo, la ovulación según el calendario, los métodos sintotérmicos y posteriores a la ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
  • Pareja sexual vasectomizada MÁS preservativo masculino. Con la garantía del participante de que la pareja recibió la confirmación de azoospermia posterior a la vasectomía.
  • Oclusión tubárica MÁS condón masculino
  • Dispositivo intrauterino MÁS condón masculino. Las bobinas proporcionadas tienen bandas de cobre.
  • Implantes de etonogestrel (p. ej., Implanon, Norplant) MÁS condón masculino
  • Píldoras orales combinadas de dosis baja y normal MÁS condón masculino
  • Inyección o inyección hormonal (p. ej., Depo-Provera) MÁS condón masculino
  • Dispositivo del sistema intrauterino (p. ej., sistema intrauterino liberador de levonorgestrel -Mirena) MÁS condón masculino
  • Sistema transdérmico de norelgestromina/etinilestradiol MÁS condón masculino
  • Dispositivo intravaginal (p. ej., etinilestradiol y etonogestrel) MÁS condón masculino
  • Cerazette (desogestrel) MÁS condón masculino. Cerazette es actualmente la única píldora a base de progesterona altamente eficaz.
• Capacidad del sujeto para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación.
• Pacientes que hayan recibido algún tratamiento previo con un inhibidor de la poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP), incluido olaparib.
• Pacientes que reciben cualquier quimioterapia o radioterapia sistémica (excepto por razones paliativas) dentro de las 3 semanas anteriores al tratamiento del estudio
• Pacientes con otras neoplasias malignas documentadas en el último año, excepto: cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ tratado de forma curativa, carcinoma ductal in situ (DCIS), estadio 1, carcinoma endometrial de grado 1 u otros tumores sólidos, incluidos linfomas (sin afectación de la médula ósea) documentados como tratados curativamente o bajo control durante un año o más.
• Pacientes con características sugestivas de síndromes mielodisplásicos (MDS) y leucemia mieloide aguda (AML) en frotis de sangre periférica.
• Pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas no controladas. No se requiere una exploración para confirmar la ausencia de metástasis cerebrales. El paciente puede recibir una dosis estable de corticosteroides antes y durante el estudio siempre que estos se hayan iniciado al menos 4 semanas antes del tratamiento. Pacientes con compresión de la médula espinal a menos que se considere que han recibido tratamiento definitivo para esto y evidencia de enfermedad clínicamente estable durante 28 días.
• Antecedentes de reacciones alérgicas o hipersensibilidad atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a olaparib o sus excipientes.
• Pacientes que hayan recibido una transfusión de sangre completa dentro de los 120 días anteriores a la inscripción. (Las transfusiones de glóbulos rojos y plaquetas son aceptables)
• Pacientes con toxicidades persistentes (mayores o iguales a los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) de grado 2) con la excepción de alopecia, causada por una terapia previa contra el cáncer
• El uso concomitante de inhibidores potentes o moderados conocidos del citocromo P450, familia 3 (CYP3A) (p. itraconazol, telitromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inhibidores moderados de CYP3A (p. ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamilo). El período de lavado requerido antes de comenzar con olaparib es de 2 semanas.
• El uso concomitante de inductores potentes conocidos de CYP3A (p. fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina y hierba de San Juan) o inductores moderados de CYP3A (p. bosentán, efavirenz, modafinilo). El período de lavado requerido antes de comenzar con olaparib es de 5 semanas para enzalutamida o fenobarbital y de 3 semanas para otros agentes.
• Electrocardiograma (ECG) en reposo con la fórmula de Fridericia (QTcF) > 470 ms en 2 o más puntos de tiempo dentro de un período de 24 horas o antecedentes familiares de onda Q larga, síndrome de onda T (QT)
• Pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio y los pacientes deben haberse recuperado de cualquier efecto de cualquier cirugía mayor.
• Pacientes incapaces de tragar la medicación administrada por vía oral y pacientes con trastornos gastrointestinales que probablemente interfieran con la absorción de la medicación del estudio.
• Pacientes considerados de bajo riesgo médico debido a un trastorno médico grave no controlado, enfermedad sistémica no maligna o infección activa no controlada. Los ejemplos incluyen, entre otros, arritmia ventricular no controlada, infarto de miocardio reciente (en los últimos 3 meses), trastorno convulsivo mayor no controlado, compresión inestable de la médula espinal, síndrome de la vena cava superior, enfermedad pulmonar bilateral intersticial extensa en la tomografía computarizada de alta resolución (HRCT) escáner o cualquier trastorno psiquiátrico que prohíba obtener el consentimiento informado.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque olaparib tiene el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Las mujeres deben ser posmenopáusicas o deben tener una prueba de embarazo negativa (orina o suero) menor o igual a 28 días antes de la inscripción y confirmada el día 1 del ciclo 1 de la terapia del estudio. La posmenopausia se define como:

Amenorreica durante 1 año o más después de la suspensión de tratamientos hormonales exógenos

Niveles de hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico para mujeres menores de 50 años

Ovariectomía inducida por radiación con última menstruación hace >1 año

menopausia inducida por quimioterapia con >1 año de intervalo desde la última menstruación

esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía)

• Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con olaparib, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con olaparib.
• Se excluyen los pacientes inmunocomprometidos.
• Pacientes que se sabe que son serológicamente positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Esto incluye a los pacientes con VIH que reciben terapia antirretroviral debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con olaparib.
• Pacientes con hepatitis activa conocida (es decir, Hepatitis B o C) debido al riesgo de transmisión de la infección a través de la sangre u otros fluidos corporales
• Trasplante alogénico previo de células madre hematopoyéticas, trasplante alogénico de médula ósea o trasplante doble de sangre de cordón umbilical (duCBT)