Olaparib nelle persone con mesotelioma maligno

• CRITERIO DI INCLUSIONE:
• I pazienti devono avere un mesotelioma istologicamente o citologicamente maligno confermato dal Laboratorio di Patologia del National Cancer Institute (NCI). Sono ammissibili i pazienti con mesotelioma pleurico, peritoneale, pericardico o della tunica vaginale.
• I campioni di tumore archiviati devono essere disponibili e sufficienti per i test diagnostici e genetici; se il campione d'archivio è insufficiente per il test, il soggetto deve avere lesioni suscettibili di biopsia ed essere disposto a sottoporsi a biopsia.
• I pazienti devono avere una malattia misurabile.
• I pazienti devono avere una malattia progressiva all'ingresso nello studio
• I pazienti devono aver ricevuto in precedenza terapie a base di platino e pemetrexed. La risposta al platino non è un criterio di ammissibilità per l'iscrizione.
• Età maggiore o uguale a 18 anni. Poiché al momento non sono disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di olaparib in pazienti di età inferiore ai 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio, ma potrebbero essere idonei per futuri studi pediatrici.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) inferiore o uguale a 1.
• I pazienti devono avere un'aspettativa di vita maggiore o uguale a 16 settimane

• I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo inferiore o uguale a 5 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1 (C1D1) come definito di seguito:

  • leucociti maggiore o uguale a 3.000/mcL
  • conta assoluta dei neutrofili maggiore o uguale a maggiore o uguale a 1.500/mcL senza supporto del fattore di crescita
  • piastrine maggiore o uguale a 100.000/mcL
  • emoglobina maggiore o uguale a 10 g/dL senza trasfusioni di sangue negli ultimi 28 giorni
  • bilirubina totale inferiore o uguale a 1,5 volte i limiti superiori della norma (ULN) (tranne che per la malattia di Gilbert)
  • Aspartato aminotransferasi (AST) Transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT)/Alanina aminotransferasi (ALT) Transaminasi glutammico-piruvica sierica (SGPT) inferiore o uguale a 2,5 volte il limite superiore istituzionale della norma (inferiore o uguale a 5 volte l'ULN in presenza di metastasi epatiche)
  • clearance della creatinina maggiore o uguale a 51 ml/min (calcolato utilizzando la formula -Cockcroft-Gault.
• I dati preclinici indicano che olaparib può avere effetti avversi sulla sopravvivenza e sullo sviluppo embriofetale. Non è inoltre noto se olaparib o i suoi metaboliti si trovino nel liquido seminale. Per queste ragioni:
• Le donne in età fertile e i loro partner, che sono sessualmente attivi, devono accettare l'uso di 2 forme di contraccezione altamente efficaci in combinazione (preservativo maschile più un altro metodo o devono astenersi totalmente/veramente da qualsiasi forma di rapporto sessuale. Questo dovrebbe iniziare dalla firma del consenso informato, durante tutta la loro partecipazione allo studio e per almeno 1 mese dopo l'ultima dose di olaparib.
• I pazienti di sesso maschile devono usare il preservativo durante il trattamento e per 3 mesi dopo l'ultima dose di olaparib quando hanno rapporti sessuali con una donna incinta o con una donna in età fertile. Anche le partner di pazienti di sesso maschile devono utilizzare una forma di contraccezione altamente efficace se sono in età fertile. I pazienti di sesso maschile non devono donare lo sperma per tutto il periodo di assunzione di olaparib e per 3 mesi dopo l'ultima dose di olaparib.

• Metodi contraccettivi accettabili:

  • Astinenza sessuale totale, ovvero astenersi da qualsiasi forma di rapporto sessuale in linea con lo stile di vita abituale e/o preferito del paziente. L'astinenza deve essere per la durata totale del trattamento in studio e per almeno 1 mese (per le pazienti di sesso femminile) o 3 mesi (per i pazienti di sesso maschile) dopo l'ultima dose del trattamento in studio. L'astinenza periodica (ad es. calendario dell'ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.
  • Partner sessuale vasectomizzato PIÙ preservativo maschile. Con la garanzia del partecipante che il partner ha ricevuto la conferma post-vasectomia dell'azoospermia.
  • Occlusione tubarica PLUS preservativo maschile
  • Dispositivo intrauterino PLUS preservativo maschile. Le bobine fornite sono fasciate in rame.
  • Impianti di etonogestrel (ad es. Implanon, Norplant) PIÙ preservativo maschile
  • Pillole orali combinate a dose normale e bassa PIÙ preservativo maschile
  • Colpo o iniezione ormonale (ad es. Depo-Provera) PIÙ preservativo maschile
  • Dispositivo del sistema intrauterino (ad es. sistema intrauterino a rilascio di levonorgestrel -Mirena) PIÙ preservativo maschile
  • Norelgestromin/etinilestradiolo sistema transdermico PIÙ preservativo maschile
  • Dispositivo intravaginale (ad es. etinilestradiolo ed etonogestrel) PIÙ preservativo maschile
  • Preservativo maschile Cerazette (desogestrel) PLUS. Cerazette è attualmente l'unica pillola altamente efficace a base di progesterone.
• Capacità di comprensione del soggetto e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali.
• Pazienti che hanno ricevuto un trattamento precedente con un inibitore della poli (ADP-ribosio) polimerasi (PARP), incluso olaparib.
• Pazienti sottoposti a qualsiasi chemioterapia o radioterapia sistemica (eccetto per motivi palliativi) entro 3 settimane prima del trattamento in studio
• Pazienti con altri tumori maligni documentati come verificatisi nell'ultimo anno eccetto: cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato, cancro in situ della cervice trattato in modo curativo, carcinoma duttale in situ (DCIS), stadio 1, carcinoma dell'endometrio di grado 1 o altri tumori solidi inclusi linfomi (senza coinvolgimento del midollo osseo) documentati come trattati curativamente o sotto controllo per un periodo maggiore o uguale a 1 anno.
• Pazienti con caratteristiche suggestive di sindromi mielodisplastiche (MDS) e leucemia mieloide acuta (AML) su striscio di sangue periferico.
• Pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche non controllate. Non è necessaria una scansione per confermare l'assenza di metastasi cerebrali. Il paziente può ricevere una dose stabile di corticosteroidi prima e durante lo studio purché questi siano stati avviati almeno 4 settimane prima del trattamento. Pazienti con compressione del midollo spinale a meno che non si ritenga che abbiano ricevuto un trattamento definitivo per questo e evidenza di malattia clinicamente stabile per 28 giorni.
• Storia di reazioni allergiche o ipersensibilità attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a olaparib o ai suoi eccipienti.
• Pazienti che hanno ricevuto una trasfusione di sangue intero entro 120 giorni prima dell'arruolamento. (Le trasfusioni di globuli rossi concentrati e di piastrine sono accettabili)
• Pazienti con tossicità persistenti (grado 2 superiore o uguale ai criteri di terminologia comune per gli eventi avversi (CTCAE)) ad eccezione dell'alopecia, causata da precedente terapia antitumorale
• Uso concomitante di noti inibitori forti o moderati del citocromo P450, famiglia 3 (CYP3A) (ad es. itraconazolo, telitromicina, claritromicina, inibitori della proteasi potenziati con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inibitori moderati del CYP3A (ad es. ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazolo, verapamil). Il periodo di washout richiesto prima di iniziare olaparib è di 2 settimane.
• L'uso concomitante di potenti induttori noti del CYP3A (ad es. fenobarbital, enzalutamide, fenitoina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina ed erba di San Giovanni) o induttori moderati del CYP3A (ad es. bosentan, efavirenz, modafinil). Il periodo di washout richiesto prima di iniziare olaparib è di 5 settimane per enzalutamide o fenobarbital e di 3 settimane per altri agenti.
• Elettrocardiogramma a riposo (ECG) con la formula di Fridericia (QTcF) > 470 msec in 2 o più punti temporali entro un periodo di 24 ore o storia familiare di onda Q lunga, sindrome dell'onda T (QT)
• - Pazienti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio e i pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi effetto di qualsiasi intervento chirurgico importante.
• Pazienti incapaci di deglutire farmaci somministrati per via orale e pazienti con disturbi gastrointestinali che possono interferire con l'assorbimento del farmaco in studio.
• Pazienti considerati a basso rischio medico a causa di un disturbo medico grave e incontrollato, una malattia sistemica non maligna o un'infezione attiva e incontrollata. Gli esempi includono, ma non sono limitati a, aritmia ventricolare incontrollata, infarto del miocardio recente (entro 3 mesi), disturbo convulsivo maggiore incontrollato, compressione instabile del midollo spinale, sindrome della vena cava superiore, estesa malattia polmonare bilaterale interstiziale alla tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT) scansione o qualsiasi disturbo psichiatrico che proibisca l'ottenimento del consenso informato.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché olaparib ha il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Le donne devono essere in post-menopausa o devono avere un test di gravidanza negativo (urina o siero) inferiore o uguale a 28 giorni prima dell'arruolamento e confermato il giorno 1 del ciclo 1 della terapia in studio. La postmenopausa è definita come:

Amenorroica per 1 anno o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni

Livelli dell'ormone luteinizzante (LH) e dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo post-menopausale per le donne di età inferiore ai 50 anni

ovariectomia indotta da radiazioni con ultime mestruazioni > 1 anno fa

menopausa indotta da chemioterapia con intervallo > 1 anno dall'ultima mestruazione

sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia)

• Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con olaparib, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con olaparib.
• Sono esclusi i pazienti immunocompromessi.
• Pazienti noti per essere sierologicamente positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Ciò include i pazienti affetti da HIV in terapia antiretrovirale a causa delle potenziali interazioni farmacocinetiche con olaparib.
• Pazienti con epatite attiva nota (es. Epatite B o C) a causa del rischio di trasmissione dell'infezione attraverso il sangue o altri fluidi corporei
• Precedente trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche, trapianto allogenico di midollo osseo o doppio trapianto di sangue del cordone ombelicale (duCBT)