Olaparib em pessoas com mesotelioma maligno

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:
• Os pacientes devem ter mesotelioma maligno histologicamente ou citologicamente confirmado pelo Laboratório de Patologia do National Cancer Institute (NCI). Pacientes com mesotelioma pleural, peritoneal, pericárdico ou túnica vaginal são elegíveis.
• Amostras de tumor de arquivo devem estar disponíveis e suficientes para testes diagnósticos e genéticos; se a amostra de arquivo for insuficiente para o teste, o sujeito deve ter lesões passíveis de biópsia e estar disposto a se submeter à biópsia.
• Os pacientes devem ter doença mensurável.
• Os pacientes devem ter doença progressiva na entrada do estudo
• Os pacientes devem ter recebido terapias anteriores à base de platina e pemetrexede. A resposta à platina não é um critério de elegibilidade para inscrição.
• Idade maior ou igual a 18 anos. Como não há dados de dosagem ou eventos adversos atualmente disponíveis sobre o uso de olaparibe em pacientes com menos de 18 anos de idade, as crianças foram excluídas deste estudo, mas podem ser elegíveis para futuros ensaios pediátricos.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) menor ou igual a 1.
• Os pacientes devem ter uma expectativa de vida maior ou igual a 16 semanas

• Os pacientes devem ter função adequada de órgão e medula menor ou igual a 5 dias antes do Ciclo 1 Dia 1 (C1D1) conforme definido abaixo:

  • leucócitos maiores ou iguais a 3.000/mcL
  • contagem absoluta de neutrófilos maior ou igual a maior ou igual a 1.500/mcL sem suporte de fator de crescimento
  • plaquetas maiores ou iguais a 100.000/mcL
  • hemoglobina maior ou igual a 10 g/dL sem transfusão de sangue nos últimos 28 dias
  • bilirrubina total menor ou igual a 1,5 x limites superiores do normal (LSN) (a menos que a doença de Gilbert)
  • Aspartato aminotransferase (AST) Transaminase glutâmico-oxaloacética sérica (SGOT)/Alanina aminotransferase (ALT) Transaminase glutâmico-pirúvica sérica (SGPT) menor ou igual a 2,5 X limite superior institucional normal (menor ou igual a 5 X LSN na presença de metástases hepáticas)
  • depuração de creatinina maior ou igual a 51 mL/min (calculado usando a fórmula -Cockcroft-Gault.
• Dados pré-clínicos indicam que o olaparibe pode ter efeitos adversos na sobrevivência e desenvolvimento embriofetal. Também não se sabe se olaparibe ou seus metabólitos são encontrados no fluido seminal. Por estas razões:
• Mulheres com potencial para engravidar e seus parceiros, que são sexualmente ativos, devem concordar com o uso de 2 formas altamente eficazes de contracepção em combinação (preservativo masculino mais um outro método ou devem abster-se total/verdadeiramente de qualquer forma de relação sexual. Isso deve ser iniciado a partir da assinatura do consentimento informado, ao longo de sua participação no estudo e por pelo menos 1 mês após a última dose de olaparibe.
• Pacientes do sexo masculino devem usar preservativo durante o tratamento e por 3 meses após a última dose de olaparibe quando tiverem relações sexuais com uma mulher grávida ou com uma mulher com potencial para engravidar. As parceiras de pacientes do sexo masculino também devem usar uma forma altamente eficaz de contracepção se tiverem potencial para engravidar. Pacientes do sexo masculino não devem doar esperma durante o período de uso de olaparibe e por 3 meses após a última dose de olaparibe.

• Métodos de controle de natalidade aceitáveis:

  • Abstinência sexual total, ou seja, abster-se de qualquer forma de relação sexual de acordo com o estilo de vida habitual e/ou preferido do paciente. A abstinência deve ser pela duração total do tratamento do estudo e por pelo menos 1 mês (para pacientes do sexo feminino) ou 3 meses (para pacientes do sexo masculino) após a última dose do tratamento do estudo. Abstinência periódica (por exemplo, ovulação de calendário, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos de contracepção aceitáveis.
  • Parceiro sexual vasectomizado MAIS preservativo masculino. Com a garantia do participante de que o parceiro recebeu confirmação pós-vasectomia de azoospermia.
  • Oclusão tubária MAIS preservativo masculino
  • Dispositivo Intrauterino PLUS preservativo masculino. As bobinas fornecidas são revestidas de cobre.
  • Implantes de etonogestrel (por exemplo, Implanon, Norplant) MAIS preservativo masculino
  • Pílulas orais combinadas de dose normal e baixa MAIS preservativo masculino
  • Injeção ou injeção hormonal (por exemplo, Depo-Provera) MAIS preservativo masculino
  • Dispositivo do sistema intrauterino (por exemplo, sistema intrauterino liberador de levonorgestrel -Mirena) MAIS preservativo masculino
  • Sistema transdérmico de norelgestromina/etinilestradiol MAIS preservativo masculino
  • Dispositivo intravaginal (por exemplo, etinilestradiol e etonogestrel) MAIS preservativo masculino
  • Preservativo masculino Cerazette (desogestrel) PLUS. Cerazette é atualmente a única pílula à base de progesterona altamente eficaz.
• Capacidade do sujeito de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental.
• Pacientes que receberam qualquer tratamento anterior com um inibidor da poli (ADP-ribose) polimerase (PARP), incluindo olaparibe.
• Pacientes recebendo qualquer quimioterapia sistêmica ou radioterapia (exceto por motivos paliativos) dentro de 3 semanas antes do tratamento do estudo
• Pacientes com outra malignidade documentada como ocorrendo no último 1 ano, exceto: câncer de pele não melanoma adequadamente tratado, câncer in situ do colo do útero tratado curativamente, carcinoma ductal in situ (CDIS), estágio 1, carcinoma endometrial de grau 1 ou outros tumores sólidos, incluindo linfomas (sem envolvimento da medula óssea) documentados como tratados curativamente ou sob controle por mais de ou igual a 1 ano.
• Pacientes com características sugestivas de síndromes mielodisplásicas (SMD) e leucemia mielóide aguda (LMA) no esfregaço de sangue periférico.
• Pacientes com metástases cerebrais sintomáticas não controladas. Uma varredura para confirmar a ausência de metástases cerebrais não é necessária. O paciente pode receber uma dose estável de corticosteroides antes e durante o estudo, desde que estes tenham sido iniciados pelo menos 4 semanas antes do tratamento. Pacientes com compressão da medula espinhal, a menos que tenham recebido tratamento definitivo para isso e evidência de doença clinicamente estável por 28 dias.
• História de reações alérgicas ou hipersensibilidade atribuída a compostos de composição química ou biológica semelhante ao olaparibe ou seus excipientes.
• Pacientes que receberam transfusão de sangue total nos 120 dias anteriores à inscrição. (Glóbulos vermelhos concentrados e transfusões de plaquetas são aceitáveis)
• Pacientes com toxicidades persistentes (maior ou igual ao Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grau 2), com exceção de alopecia, causada por terapia anterior contra o câncer
• O uso concomitante de inibidores conhecidos fortes ou moderados do citocromo P450, família 3 (CYP3A) (por exemplo, itraconazol, telitromicina, claritromicina, inibidores da protease potenciados com ritonavir ou cobicistate, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) ou inibidores moderados do CYP3A (p. ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamil). O período de washout necessário antes de iniciar olaparibe é de 2 semanas.
• O uso concomitante de indutores fortes do CYP3A conhecidos (por exemplo, fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina e erva de São João) ou indutores moderados do CYP3A (p. bosentana, efavirenz, modafinila). O período de washout necessário antes de iniciar olaparibe é de 5 semanas para enzalutamida ou fenobarbital e 3 semanas para outros agentes.
• Eletrocardiograma (ECG) em repouso com fórmula de Fridericia (QTcF) > 470 ms em 2 ou mais pontos de tempo em um período de 24 horas ou história familiar de onda Q longa, síndrome de onda T (QT)
• Pacientes que passaram por cirurgia de grande porte dentro de 2 semanas após o início do tratamento do estudo e os pacientes devem ter se recuperado de quaisquer efeitos de qualquer cirurgia de grande porte.
• Pacientes incapazes de engolir a medicação administrada por via oral e pacientes com distúrbios gastrointestinais que possam interferir na absorção da medicação do estudo.
• Pacientes considerados de baixo risco médico devido a um distúrbio médico grave e não controlado, doença sistêmica não maligna ou infecção ativa e não controlada. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, arritmia ventricular não controlada, infarto do miocárdio recente (dentro de 3 meses), distúrbio convulsivo maior não controlado, compressão instável da medula espinhal, síndrome da veia cava superior, doença pulmonar intersticial bilateral extensa em tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR). varredura ou qualquer distúrbio psiquiátrico que proíba a obtenção de consentimento informado.
• Mulheres grávidas foram excluídas deste estudo porque o olaparibe tem potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. As mulheres devem estar na pós-menopausa ou devem ter um teste de gravidez negativo (urina ou soro) menor ou igual a 28 dias antes da inscrição e confirmado no dia 1 do ciclo 1 da terapia do estudo. A pós-menopausa é definida como:

Amenorréica por 1 ano ou mais após a interrupção de tratamentos hormonais exógenos

Níveis de hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa para mulheres com menos de 50 anos de idade

ooforectomia induzida por radiação com última menstruação >1 ano atrás

menopausa induzida por quimioterapia com intervalo >1 ano desde a última menstruação

esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia)

• Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com olaparibe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com olaparibe.
• Pacientes imunocomprometidos são excluídos.
• Pacientes sabidamente sorologicamente positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV). Isso inclui pacientes com HIV em terapia antirretroviral devido ao potencial de interações farmacocinéticas com olaparibe.
• Pacientes com hepatite ativa conhecida (i.e. Hepatite B ou C) devido ao risco de transmissão da infecção por sangue ou outros fluidos corporais
• Transplante alogênico anterior de células-tronco hematopoiéticas, transplante alogênico de medula óssea ou transplante duplo de sangue de cordão umbilical (duCBT)