Ipilumumab und Nivolumab mit oder ohne hypofraktionierte Strahlentherapie bei Patienten mit metastasiertem Melanom (RadVax)

Einschlusskriterien:

• Histologisch bestätigtes metastasiertes Melanom.
• Haben Sie mindestens zwei messbare Läsionen (einschließlich der Indexläsion) gemäß den RECIST-Richtlinien v1.1.
• Haben Sie eine Indexläsion mit einer Größe zwischen 1 cm und 7 cm, die nach Ermessen des behandelnden Radioonkologen für eine HFRT-Strahlentherapie geeignet ist
• Kann HFRT vertragen (z. Liegen Sie flach und halten Sie die Position für die Behandlung)
• Kann eine unterschriebene, schriftliche Einverständniserklärung abgeben und ist zum Zeitpunkt der Unterzeichnung > 18 Jahre alt
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1
• Erholung von den Nebenwirkungen früherer Krebsbehandlungen, definiert als Wirkungen, die auf NCI CTCAE v5 Grad 1 oder besser abgeklungen sind, mit Ausnahme von Alopezie. Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen nicht vernünftigerweise erwartet wird, dass sie durch Nivolumab und Ipilimumab verschlimmert werden, können nach Genehmigung des PI eingeschlossen werden (z. B. Hörverlust, Neuropathie).
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation eine negative Urin- oder Serumschwangerschaft haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, 2 Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden oder chirurgisch steril zu sein oder zwei Wochen vor der ersten Dosis der Studienmedikation während der Studie bis 120 Tage nach der letzten Dosis auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten der Studienmedikation. Personen im gebärfähigen Alter sind diejenigen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit > 1 Jahr keine Menstruation mehr hatten.
• Nicht sterilisierte männliche Probanden müssen zustimmen, eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie. Zu den akzeptablen Formen der Empfängnisverhütung gehören Kondome, Diaphragmen, eine Gebärmutterhalskappe, ein Intrauterinpessar (IUP), chirurgische Sterilität (Tubenligatur oder ein Partner, der sich einer Vasektomie unterzogen hat) oder orale Kontrazeptiva, ODER die Person muss zustimmen, vollständig darauf zu verzichten heterosexueller Geschlechtsverkehr. Abstinenz nur zu bestimmten Zeitpunkten des Zyklus, wie z. B. während der Tage des Eisprungs, nach dem Eisprung und Entzug, sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung.
• Demonstrieren Sie eine angemessene Organfunktion; Alle Screening-Labore sollten innerhalb von 21 Tagen nach dem Datum der Zustimmung durchgeführt werden.
• Weiße Blutkörperchen >= 2.500 Zellen/ul
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500 /μl
• Blutplättchen >= 100.000 / μl
• Hämoglobin >=9 g/dl
• Serum-Kreatinin ODER Gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (GFR kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden) <=1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER >=60 ml/min für Probanden mit Kreatininspiegeln > 1,5 x institutioneller ULN ( Die Kreatinin-Clearance sollte nach institutionellem Standard berechnet werden.)
• Gesamtbilirubin im Serum <= 1,5 x ULN ODER
• Direktes Bilirubin <= ULN für Probanden mit Gesamtbilirubinspiegeln > 1,5 ULN
• AST (SGOT) und ALT (SGPT) <= 2,5 x ULN ODER <= 5 x ULN für Patienten mit Lebermetastasen

Ausschlusskriterien:

• Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS), die eine dringende lokale Therapie erfordern; Patienten mit karzinomatöser Meningitis sind ausgeschlossen. Bei klinischem Verdacht auf Hirnmetastasen sollte ein MRT des Gehirns durchgeführt werden.
• Gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Studie, es sei denn in einer Nachbeobachtungszeit oder die Studie ist eine Beobachtungs- oder nicht-interventionelle Studie.
• Vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1- (einschließlich Nivolumab), Anti-PD-L1-, Anti-PDL2- oder Anti-CTLA4- (einschließlich Ipilimumab) Wirkstoffen, Interferon, HD IL-2 oder anderen Antikörpern oder Arzneimitteln, die spezifisch auf T- Zell-Co-Stimulation oder Checkpoint-Signalwege. Eine vorherige adjuvante PD-1-Blockade (aber keine vorherige adjuvante CTLA-4-Blockade) ist zulässig.
• Gleichzeitige Behandlung mit einem Antikrebsmittel, einschließlich Chemotherapie, Immuntherapie oder biologischer Therapie.
• Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis von Nivolumab/Ipilimumab.
• Vorherige Chemotherapie, zielgerichtete niedermolekulare Therapie oder andere Krebstherapie innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis von Nivolumab/Ipilimumab oder Patienten, die sich von Nebenwirkungen aufgrund eines zuvor verabreichten Arzneimittels nicht erholt haben (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn).

Hinweis: Patienten mit einer Neuropathie ≤ Grad 2 bilden eine Ausnahme von diesem Kriterium und können sich für die Studie qualifizieren.

• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Nivolumab, Ipilimumab, monoklonale Antikörper oder Immunglobulin G.
• Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis von Nivolumab/Ipilimumab oder noch in der Genesung von einer früheren Operation
• Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von Nivolumab/Ipilimumab mit Ausnahme von intranasalen, topischen und inhalativen Kortikosteroiden, systemischen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen von nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent oder vorübergehend angewendeten Steroiden zur Kontrolle von Kontrastmittelallergien für radiologische Untersuchungen.
• Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankung (einschließlich entzündlicher Darmerkrankung, Divertikulitis mit Ausnahme von Divertikulose, Zöliakie, Reizdarmerkrankung, Wegner-Syndrom, Hashimoto-Syndrom) innerhalb des letzten Jahres. Patienten mit Vitiligo, Alopezie, Morbus Basedow oder Psoriasis, die (innerhalb des letzten Jahres) keine systemische Behandlung benötigten, sind nicht ausgeschlossen. Patienten mit stabiler Hypothyreose unter Schilddrüsenersatztherapie in den letzten 3 Monaten sind nicht ausgeschlossen.
• Geschichte der primären Immunschwäche oder Tuberkulose.
• Bekannte richtig positive Ergebnisse für HIV oder bekanntermaßen aktive Hepatitis B (z. HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (z. HCV-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen), wie durch Überprüfung der Krankenakte festgestellt.
• Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis von Nivolumab/Ipilimumab. (HINWEIS: Probanden, falls sie eingeschrieben sind, sollten während der Studie oder für 180 Tage nach der letzten Dosis beider Medikamente keinen Lebendimpfstoff erhalten.)
• Klinische Kontraindikation für hypofraktionierte Bestrahlung, wie vom Prüfarzt festgestellt (z. B. aktive systemische Sklerose, aktive entzündliche Darmerkrankung, wenn sich der Darm im Bestrahlungsfeld befindet).
• Vorherige Strahlentherapie, die die vorgeschlagene Behandlung mit HFRT oder irgendeine Strahlentherapie innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis von Nivolumab/Ipilimumab ausschließt.
• Frauen, die schwanger sind, stillen oder beabsichtigen, während der Teilnahme an der Studie schwanger zu werden.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, aktuelle Pneumonitis, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankung oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Compliance einschränken würden mit Studienanforderungen oder Beeinträchtigung der Fähigkeit des Probanden, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
• Andere aktive invasive Malignität. Die Vorgeschichte nicht-invasiver maligner Erkrankungen wie Zervixkarzinom in situ, nicht-melanomatöses Karzinom der Haut oder duktales Karzinom in situ der Brust ist zulässig, ebenso wie die Vorgeschichte anderer invasiver maligner Erkrankungen, die sich nach Behandlung mit kurativer Absicht in Remission befinden.
• Jede Bedingung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Bewertung des Prüfpräparats oder die Interpretation der Sicherheit des Probanden oder der Studienergebnisse beeinträchtigen würde