Ipilumumab a nivolumab s nebo bez hypofrakcionované radioterapie u pacientů s metastatickým melanomem (RadVax)

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky potvrzený metastatický melanom.
• Mít alespoň dvě měřitelné léze (včetně indexové léze) podle pokynů RECIST v1.1.
• Mít indexovou lézi o velikosti mezi 1 cm - 7 cm, která je přístupná HFRT radioterapii podle uvážení ošetřujícího radiačního onkologa
• Schopný tolerovat HFRT (např. ležet naplocho a držet polohu pro ošetření)
• Schopnost poskytnout podepsaný písemný informovaný souhlas a věk > 18 let v době podpisu
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Zotavení z nepříznivých účinků předchozí léčby rakoviny, definované jako účinky, které odezněly na NCI CTCAE v5 stupeň 1 nebo lepší s výjimkou alopecie. Po schválení PI mohou být zahrnuti jedinci s ireverzibilní toxicitou, u které se neočekává, že by mohla být exacerbována nivolumabem a ipilimumabem (např. ztráta sluchu, neuropatie).
• Subjekty ve fertilním věku musí mít negativní těhotenství v moči nebo séru během 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.
• Subjekty ve fertilním věku musí být během studie ochotny používat 2 metody antikoncepce nebo být chirurgicky sterilní nebo se zdržet heterosexuální aktivity po dobu dvou týdnů před podáním první dávky studovaného léku, až do 120 dnů po poslední dávce studijní medikace. Subjekty ve fertilním věku jsou osoby, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nemají menstruaci déle než 1 rok.
• Nesterilizovaní muži musí souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce počínaje první dávkou studované terapie do 120 dnů po poslední dávce studované terapie. Mezi přijatelné formy antikoncepce patří kondomy, diafragmy, cervikální čepice, nitroděložní tělísko (IUD), chirurgická sterilita (podvázání vejcovodů nebo partner, který podstoupil vazektomii) nebo perorální antikoncepce, NEBO subjekt musí souhlasit s úplným zdržením se heterosexuální styk. Abstinence pouze v určitých obdobích cyklu, jako jsou dny ovulace, po ovulaci a vysazení, nejsou přijatelné metody antikoncepce.
• Prokázat adekvátní funkci orgánů; všechny screeningové laboratoře by měly být provedeny do 21 dnů od data udělení souhlasu.
• Bílé krvinky >= 2 500 buněk/ul
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1 500 /mcL
• Krevní destičky >=100 000/mcl
• Hemoglobin >=9 g/dl
• Sérový kreatinin NEBO Změřená nebo vypočítaná clearance kreatininu (GFR lze také použít místo kreatininu nebo CrCl) <=1,5 násobek horní hranice normálu (ULN) NEBO >=60 ml/min u subjektu s hladinami kreatininu > 1,5 násobku ústavní horní hranice normy (ULN) ( Clearance kreatininu by se měla vypočítat podle institucionálního standardu.)
• Celkový bilirubin v séru <= 1,5 X ULN OR
• Přímý bilirubin <= ULN pro subjekty s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 ULN
• AST (SGOT) a ALT (SGPT) <= 2,5 X ULN NEBO <= 5 X ULN pro subjekty s jaterními metastázami

Kritéria vyloučení:

• Metastázy centrálního nervového systému (CNS) vyžadující urgentní lokální léčbu; pacienti s karcinomatózní meningitidou jsou vyloučeni. Pokud existuje klinické podezření na mozkové metastázy, mělo by být provedeno MRI mozku.
• Souběžné zařazení do jiné klinické studie, pokud nejde o následné období nebo studie není observační nebo neintervenční studií.
• Předchozí léčba látkami anti-PD-1 (včetně nivolumabu), anti-PD-L1, anti-PDL2 nebo anti-CTLA4 (včetně ipilimumabu), interferonem, HD IL-2 nebo jakoukoli jinou protilátkou nebo lékem specificky zaměřeným na T- buněčná kostimulace nebo dráhy kontrolních bodů. Předchozí adjuvantní blokáda PD-1 (ale ne předchozí adjuvantní blokáda CTLA-4) je povolena.
• Současná léčba jakýmkoli protirakovinným činidlem, včetně chemoterapie, imunoterapie nebo biologické terapie.
• Léčba jakýmkoli jiným hodnoceným přípravkem během 4 týdnů před první dávkou nivolumabu/ipilimumabu.
• Předchozí chemoterapie, cílená terapie malými molekulami nebo jiná protinádorová terapie během 2 týdnů před první dávkou nivolumabu/ipilimumabu nebo u těch, kteří se nezotabili (tj. ≤ 1. stupeň nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených dříve podanou látkou.

Poznámka: Subjekty s neuropatií ≤ 2. stupně jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se kvalifikovat do studie.

• Známá přecitlivělost na nivolumab, ipilimumab, monoklonální protilátky nebo imunoglobulin G.
• Velký chirurgický výkon (jak je definován zkoušejícím) během 28 dnů před první dávkou nivolumabu/ipilimumabu nebo se stále zotavuje po předchozí operaci
• Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou nivolumabu/ipilimumabu s výjimkou intranazálních, topických a inhalačních kortikosteroidů, systémových kortikosteroidů ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu nebo steroidů užívaných přechodně ke kontrole alergií na kontrastní látky pro radiografické studie.
• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní onemocnění (včetně zánětlivého onemocnění střev, divertikulitidy s výjimkou divertikulózy, celiakie, onemocnění dráždivého tračníku, Wegnerova syndromu, Hashimotova syndromu) za poslední rok. Subjekty s vitiligem, alopecií, Graveovou chorobou nebo psoriázou nevyžadující systémovou léčbu (během posledního roku) nejsou vyloučeny. Nejsou vyloučeni pacienti s hypotyreózou stabilní na substituční terapii štítné žlázy po předchozí 3 měsíce.
• Primární imunodeficience nebo tuberkulóza v anamnéze.
• Známé skutečně pozitivní výsledky pro HIV nebo známou aktivní hepatitidu B (např. HBsAg reaktivní) nebo hepatitida C (např. HCV RNA [kvalitativní] je detekována) podle lékařského záznamu.
• Obdržení živé, oslabené vakcíny během 28 dnů před první dávkou nivolumabu/ipilimumabu. (POZNÁMKA: pokud jsou subjekty zařazeny, neměly by během studie nebo 180 dnů po poslední dávce obou léků dostávat živou vakcínu)
• Klinická kontraindikace hypofrakcionovaného záření, jak bylo stanoveno zkoušejícím (např. aktivní systémová skleróza, aktivní zánětlivé onemocnění střev, pokud je střevo v radiačním poli).
• Předchozí radioterapie, která vylučuje navrženou léčbu HFRT nebo jakoukoli radioterapii do 28 dnů po první dávce nivolumabu/ipilimumabu.
• Ženy, které jsou těhotné, kojící nebo mají v úmyslu otěhotnět během účasti ve studii.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekce, současná pneumonitida, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly compliance s požadavkem studie nebo ohrozit schopnost subjektu dát písemný informovaný souhlas
• Jiná aktivní invazivní malignita. Anamnéza neinvazivních malignit, jako je cervikální karcinom in situ, nemelanomatózní karcinom kůže nebo duktální karcinom prsu in situ, je povolena, stejně jako anamnéza jiných invazivních malignit, které jsou po léčbě s kurativním záměrem v remisi.
• Jakákoli podmínka, která by podle názoru zkoušejícího narušovala hodnocení hodnoceného přípravku nebo interpretaci bezpečnosti subjektu nebo výsledků studie