Ipilumumab i niwolumab z radioterapią hipofrakcjonowaną lub bez niej u pacjentów z czerniakiem z przerzutami (RadVax)

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzony histologicznie czerniak z przerzutami.
• Mieć co najmniej dwie mierzalne zmiany (w tym zmianę wskazującą) zgodnie z wytycznymi RECIST v1.1.
• Mieć zmianę wskazującą mierzącą od 1 cm do 7 cm, która jest podatna na radioterapię HFRT według uznania leczącego onkologa zajmującego się radioterapią
• Toleruje HFRT (np. położyć się płasko i utrzymać pozycję do zabiegu)
• Zdolny do dostarczenia podpisanej, pisemnej świadomej zgody i wieku > 18 lat w momencie podpisania
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Powrót do zdrowia po niekorzystnych skutkach wcześniejszego leczenia przeciwnowotworowego, zdefiniowany jako efekty, które ustąpiły do ​​stopnia 1 lub lepszego według NCI CTCAE v5, z wyjątkiem łysienia. Pacjenci z nieodwracalną toksycznością, której nie można zasadnie oczekiwać zaostrzenia przez niwolumab i ipilimumab, mogą zostać włączeni (np. utrata słuchu, neuropatia) po zatwierdzeniu przez PI.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik ciąży w moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą być chętne do stosowania 2 metod kontroli urodzeń lub być bezpłodne chirurgicznie lub powstrzymać się od aktywności heteroseksualnej przez dwa tygodnie przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, podczas badania przez 120 dni po ostatniej dawce badanego leku. Pacjentki mogące zajść w ciążę to osoby, które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie lub nie były wolne od miesiączki przez > 1 rok.
• Niesterylizowani mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji, począwszy od pierwszej dawki badanej terapii do 120 dni po ostatniej dawce badanej terapii. Dopuszczalne formy kontroli urodzeń obejmują prezerwatywy, diafragmy, kapturek naszyjkowy, wkładkę wewnątrzmaciczną (IUD), sterylność chirurgiczną (podwiązanie jajowodów lub partner, który przeszedł wazektomię) lub doustne środki antykoncepcyjne LUB osoba musi wyrazić zgodę na całkowite powstrzymanie się od stosunek heteroseksualny. Abstynencja tylko w określonych momentach cyklu, na przykład w dniach owulacji, po owulacji i po odstawieniu, nie jest akceptowalną metodą kontroli urodzeń.
• Wykazać odpowiednią funkcję narządów; wszystkie badania przesiewowe powinny być wykonane w ciągu 21 dni od daty wyrażenia zgody.
• Białe krwinki >= 2500 komórek/ul
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1500/ml
• Płytki >=100 000/ml
• Hemoglobina >=9 g/dl
• Stężenie kreatyniny w surowicy LUB Zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (GFR można również zastosować zamiast kreatyniny lub CrCl) <=1,5 x górna granica normy (GGN) LUB >=60 ml/min u pacjentów ze stężeniem kreatyniny > 1,5 x ULN w placówce ( Klirens kreatyniny należy obliczyć zgodnie ze standardem instytucjonalnym).
• Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy <= 1,5 X GGN LUB
• Bilirubina bezpośrednia <= ULN dla osób ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 ULN
• AspAT (SGOT) i ALT (SGPT) <= 2,5 X GGN LUB <= 5 X GGN u osób z przerzutami do wątroby

Kryteria wyłączenia:

• przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) wymagające pilnej terapii miejscowej; pacjenci z rakowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych są wykluczeni. Jeśli istnieje kliniczne podejrzenie przerzutów do mózgu, należy wykonać MRI mózgu.
• Równoczesne włączenie do innego badania klinicznego, chyba że w okresie obserwacji lub badanie jest badaniem obserwacyjnym lub nieinterwencyjnym.
• Wcześniejsza terapia lekami anty-PD-1 (w tym niwolumab), anty-PD-L1, anty-PDL2 lub anty-CTLA4 (w tym ipilimumab), interferonem, HD IL-2 lub jakimkolwiek innym przeciwciałem lub lekiem swoiście ukierunkowanym na T- kostymulacja komórek lub szlaki punktów kontrolnych. Dozwolona jest wcześniejsza adiuwantowa blokada PD-1 (ale nie adiuwantowa blokada CTLA-4).
• Jednoczesne leczenie dowolnym środkiem przeciwnowotworowym, w tym chemioterapią, immunoterapią lub terapią biologiczną.
• Leczenie jakimkolwiek innym badanym lekiem w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki niwolumabu/ipilimumabu.
• Uprzednia chemioterapia, celowana terapia drobnocząsteczkowa lub inna terapia przeciwnowotworowa w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki niwolumabu/ipilimumabu lub osoba, która nie wyzdrowiała (tj. stopień ≤ 1. lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniej podanym lekiem.

Uwaga: Osoby z neuropatią stopnia ≤ 2 stanowią wyjątek od tego kryterium i mogą kwalifikować się do badania.

• Znana nadwrażliwość na niwolumab, ipilimumab, przeciwciała monoklonalne lub immunoglobulinę G.
• Poważny zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją badacza) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki niwolumabu/ipilimumabu lub powrót do zdrowia po wcześniejszej operacji
• Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki niwolumabu/ipilimumabu, z wyjątkiem donosowych, miejscowych i wziewnych kortykosteroidów, ogólnoustrojowych kortykosteroidów w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnych lub steroidów stosowanych przejściowo do kontrolowania alergii na środek kontrastowy do badań radiograficznych.
• Czynna lub wcześniej udokumentowana choroba autoimmunologiczna (w tym nieswoiste zapalenie jelit, zapalenie uchyłków z wyjątkiem uchyłkowatości, celiakia, choroba jelita drażliwego, zespół Wegnera, zespół Hashimoto) w ciągu ostatniego roku. Osoby z bielactwem, łysieniem, chorobą Gravesa-Basedowa lub łuszczycą niewymagające leczenia systemowego (w ciągu ostatniego roku) nie są wykluczone. Nie wyklucza się pacjentów ze stabilną niedoczynnością tarczycy podczas terapii zastępczej tarczycy przez ostatnie 3 miesiące.
• Historia pierwotnego niedoboru odporności lub gruźlicy.
• Znane prawdziwie dodatnie wyniki w kierunku HIV lub znanego czynnego wirusowego zapalenia wątroby typu B (np. HBsAg z reaktywnością) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (np. wykryto HCV RNA [jakościowo]), co określono na podstawie przeglądu dokumentacji medycznej.
• Otrzymanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki niwolumabu/ipilimumabu. (UWAGA: uczestnicy, jeśli zostali włączeni, nie powinni otrzymywać żywej szczepionki podczas badania ani przez 180 dni po ostatniej dawce obu leków)
• Kliniczne przeciwwskazania do radioterapii hipofrakcjonowanej określone przez badacza (np. czynna twardzina układowa, czynne zapalenie jelit, jeśli jelito znajduje się w polu promieniowania).
• Wcześniejsza radioterapia wykluczająca proponowane leczenie HFRT lub jakąkolwiek radioterapię w ciągu 28 dni od podania pierwszej dawki niwolumabu/ipilimumabu.
• Kobiety, które są w ciąży, karmią piersią lub zamierzają zajść w ciążę podczas udziału w badaniu.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, obecne zapalenie płuc, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, śródmiąższowa choroba płuc lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają przestrzeganie zaleceń z wymogiem badania lub zagrozić zdolności uczestnika do wyrażenia pisemnej świadomej zgody
• Inny aktywny inwazyjny nowotwór złośliwy. Wywiad nieinwazyjnych nowotworów złośliwych, takich jak rak szyjki macicy in situ, nieczerniakowy rak skóry lub rak przewodowy in situ piersi, jest dopuszczalny, podobnie jak wywiad innych inwazyjnych nowotworów złośliwych, które są w remisji po leczeniu z zamiarem wyleczenia.
• Każdy stan, który w opinii badacza mógłby zakłócić ocenę badanego produktu lub interpretację bezpieczeństwa uczestnika lub wyników badania