Ipilumumab y nivolumab con o sin radioterapia hipofraccionada en pacientes con melanoma metastásico (RadVax)

Criterios de inclusión:

• Melanoma metastásico confirmado histológicamente.
• Tener al menos dos lesiones medibles (incluida la lesión índice) de acuerdo con las pautas RECIST v1.1.
• Tener una lesión índice que mida entre 1 cm y 7 cm que sea susceptible de radioterapia HFRT a discreción del oncólogo de radiación tratante
• Capaz de tolerar HFRT (p. acostarse y mantener la posición para el tratamiento)
• Capaz de proporcionar consentimiento informado firmado y por escrito y edad> 18 años al momento de la firma
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-1
• Recuperación de los efectos adversos de tratamientos previos contra el cáncer, definidos como efectos que se han resuelto a NCI CTCAE v5 Grado 1 o mejor con la excepción de la alopecia. Se pueden incluir sujetos con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que se exacerbe con nivolumab e ipilimumab (p. ej., pérdida de audición, neuropatía) con la aprobación del PI.
• Las mujeres en edad fértil deben tener un embarazo de orina o suero negativo dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
• Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a usar 2 métodos anticonceptivos o ser estériles quirúrgicamente, o abstenerse de actividad heterosexual durante dos semanas antes de la hora de la primera dosis del medicamento del estudio, mientras estén en el estudio, hasta 120 días después de la última dosis. de la medicación del estudio. Los sujetos en edad fértil son aquellos que no han sido esterilizados quirúrgicamente o que no han estado libres de la menstruación durante > 1 año.
• Los sujetos masculinos no esterilizados deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado desde la primera dosis de la terapia del estudio hasta 120 días después de la última dosis de la terapia del estudio. Las formas aceptables de control de la natalidad incluyen condones, diafragmas, capuchón cervical, un dispositivo intrauterino (DIU), esterilidad quirúrgica (ligadura de trompas o una pareja que se haya sometido a una vasectomía) o anticonceptivos orales, O el sujeto debe aceptar abstenerse por completo de relaciones heterosexuales. La abstinencia solo en ciertos momentos del ciclo, como durante los días de la ovulación, después de la ovulación y la abstinencia no son métodos aceptables de control de la natalidad.
• Demostrar una función adecuada de los órganos; todos los exámenes de laboratorio deben realizarse dentro de los 21 días posteriores a la fecha del consentimiento.
• Glóbulo blanco >= 2.500 células/ul
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500 /mcL
• Plaquetas >=100.000 / mcL
• Hemoglobina >=9 g/dL
• Creatinina sérica O Aclaramiento de creatinina medido o calculado (GFR también se puede usar en lugar de creatinina o CrCl) <= 1,5 X límite superior normal (ULN) O > = 60 ml/min para sujetos con niveles de creatinina > 1,5 X ULN institucional ( El aclaramiento de creatinina debe calcularse según el estándar institucional).
• Bilirrubina sérica total <= 1,5 X ULN O
• Bilirrubina directa <= LSN para sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 LSN
• AST (SGOT) y ALT (SGPT) <= 2,5 X ULN O <= 5 X ULN para sujetos con metástasis hepáticas

Criterio de exclusión:

• Metástasis del sistema nervioso central (SNC) que requieren tratamiento local urgente; se excluyen los pacientes con meningitis carcinomatosa. Si existe sospecha clínica de metástasis cerebrales, se debe obtener una resonancia magnética cerebral.
• Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea en un período de seguimiento o que el estudio sea observacional o no intervencionista.
• Terapia previa con agentes anti-PD-1 (incluido nivolumab), anti-PD-L1, anti-PDL2 o anti-CTLA4 (incluido ipilimumab), interferón, HD IL-2 o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente contra T- vías de coestimulación celular o puntos de control. Se permite el bloqueo previo de PD-1 con adyuvante (pero no el bloqueo previo de CTLA-4 con adyuvante).
• Tratamiento concomitante con cualquier agente anticanceroso, incluida la quimioterapia, la inmunoterapia o la terapia biológica.
• Tratamiento con cualquier otro agente en investigación dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis de nivolumab/ipilimumab.
• Quimioterapia previa, terapia de molécula pequeña dirigida u otra terapia contra el cáncer dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis de nivolumab/ipilimumab o que no se haya recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de los eventos adversos debidos a un agente administrado previamente.

Nota: Los sujetos con neuropatía de grado ≤ 2 son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio.

• Hipersensibilidad conocida a nivolumab, ipilimumab, anticuerpos monoclonales o inmunoglobulina G.
• Procedimiento quirúrgico mayor (según lo definido por el investigador) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de nivolumab/ipilimumab o aún recuperándose de una cirugía previa
• Uso actual o previo de medicación inmunosupresora dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de nivolumab/ipilimumab con la excepción de corticosteroides intranasales, tópicos e inhalados, corticosteroides sistémicos en dosis fisiológicas que no excedan los 10 mg/día de prednisona o equivalente, o esteroides usados ​​transitoriamente para controlar las alergias a los agentes de contraste para estudios radiográficos.
• Enfermedad autoinmune activa o previamente documentada (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal, diverticulitis con la excepción de diverticulosis, enfermedad celíaca, enfermedad del intestino irritable, síndrome de Wegner, síndrome de Hashimoto) en el último año. No se excluyen los sujetos con vitíligo, alopecia, enfermedad de Grave o psoriasis que no requieran tratamiento sistémico (en el último año). No se excluyen los pacientes con hipotiroidismo estable con terapia de reemplazo tiroideo durante los 3 meses anteriores.
• Antecedentes de inmunodeficiencia primaria o tuberculosis.
• Resultados positivos verdaderos conocidos para VIH o hepatitis B activa conocida (p. HBsAg reactivo) o Hepatitis C (p. se detecta ARN del VHC [cualitativo]) según lo determinado por la revisión de la historia clínica.
• Recibir una vacuna viva atenuada dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de nivolumab/ipilimumab. (NOTA: los sujetos, si se inscriben, no deben recibir la vacuna viva durante el estudio o durante 180 días después de la última dosis de ambos medicamentos)
• Contraindicación clínica para la radiación hipofraccionada según lo determine el investigador (p. ej., esclerosis sistémica activa, enfermedad inflamatoria intestinal activa si el intestino está dentro del campo de radiación).
• Radioterapia previa que impida el tratamiento propuesto con HFRT o cualquier radioterapia dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis de nivolumab/ipilimumab.
• Mujeres que estén embarazadas, amamantando o que tengan la intención de quedar embarazadas durante la participación en el estudio.
• Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección en curso o activa, neumonitis actual, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento con el requisito del estudio o comprometer la capacidad del sujeto para dar su consentimiento informado por escrito
• Otras neoplasias malignas invasivas activas. Se permiten antecedentes de neoplasias malignas no invasivas, como carcinoma in situ de cuello uterino, carcinoma no melanomatoso de la piel o carcinoma ductal in situ de mama, así como antecedentes de otras neoplasias malignas invasivas que están en remisión después del tratamiento con intención curativa.
• Cualquier condición que, en opinión del investigador, podría interferir con la evaluación del producto en investigación o la interpretación de la seguridad del sujeto o los resultados del estudio.