Ипилумумаб и ниволумаб с гипофракционированной лучевой терапией или без нее у пациентов с метастатической меланомой (RadVax)

Критерии включения:

• Гистологически подтвержденная метастатическая меланома.
• Иметь как минимум два измеримых поражения (включая индексное поражение) в соответствии с рекомендациями RECIST v1.1.
• Иметь индекс поражения размером от 1 см до 7 см, который поддается лучевой терапии HFRT по усмотрению лечащего онколога-радиотерапевта.
• Способен переносить HFRT (например, лечь и удерживать положение для лечения)
• Способен предоставить подписанное письменное информированное согласие и возраст > 18 лет на момент подписания
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) — 0–1.
• Восстановление после побочных эффектов предыдущего лечения рака, определяемых как эффекты, разрешившиеся до NCI CTCAE v5 Grade 1 или выше, за исключением алопеции. Субъекты с необратимой токсичностью, усугубление которой при приеме ниволумаба и ипилимумаба не обосновано (например, потеря слуха, невропатия), могут быть включены после утверждения ИП.
• Субъекты женского пола детородного возраста должны иметь отрицательный результат мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
• Субъекты женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать 2 метода контроля над рождаемостью или быть хирургически бесплодными, или воздерживаться от гетеросексуальной активности в течение двух недель до момента приема первой дозы исследуемого препарата, во время исследования - в течение 120 дней после приема последней дозы. исследуемого препарата. Субъекты с детородным потенциалом — это те, кто не подвергался хирургической стерилизации или у которых не было менструаций в течение > 1 года.
• Нестерилизованные субъекты мужского пола должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции, начиная с первой дозы исследуемой терапии и в течение 120 дней после последней дозы исследуемой терапии. Приемлемые формы контроля над рождаемостью включают презервативы, диафрагмы, цервикальный колпачок, внутриматочную спираль (ВМС), хирургическую стерильность (перевязка маточных труб или партнер, перенесший вазэктомию) или оральные контрацептивы, ИЛИ субъект должен согласиться полностью воздерживаться от гетеросексуальный контакт. Воздержание только в определенное время цикла, например, в дни овуляции, после овуляции и отмены, не являются приемлемыми методами контроля над рождаемостью.
• Демонстрировать адекватную функцию органа; все скрининговые лабораторные исследования должны быть выполнены в течение 21 дня с даты согласия.
• Лейкоцит >= 2500 клеток/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1500/мкл
• Тромбоциты >=100 000/мкл
• Гемоглобин >=9 г/дл
• Креатинин сыворотки ИЛИ Измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (СКФ также может использоваться вместо креатинина или CrCl) <=1,5 X верхней границы нормы (ВГН) ИЛИ >=60 мл/мин для субъектов с уровнем креатинина > 1,5 X ВГН учреждения ( Клиренс креатинина следует рассчитывать в соответствии со стандартом учреждения.)
• Общий билирубин сыворотки <= 1,5 X ВГН ИЛИ
• Прямой билирубин <= ВГН для субъектов с уровнем общего билирубина > 1,5 ВГН
• АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) <= 2,5 X ULN ИЛИ <= 5 X ULN для субъектов с метастазами в печень

Критерий исключения:

• метастазы в центральную нервную систему (ЦНС), требующие неотложной местной терапии; пациенты с карциноматозным менингитом исключены. При клиническом подозрении на метастазы в головной мозг следует провести МРТ головного мозга.
• Одновременная регистрация в другом клиническом исследовании, за исключением периода наблюдения или исследования, не являющегося обсервационным или неинтервенционным.
• Предварительная терапия анти-PD-1 (включая ниволумаб), анти-PD-L1, анти-PDL2 или анти-CTLA4 (включая ипилимумаб), интерфероном, HD IL-2 или любым другим антителом или лекарством, специфически нацеленным на T- клеточная костимуляция или пути контрольных точек. Допускается предварительная адъювантная блокада PD-1 (но не предварительная адъювантная блокада CTLA-4).
• Сопутствующее лечение любым противоопухолевым средством, включая химиотерапию, иммунотерапию или биологическую терапию.
• Лечение любым другим исследуемым препаратом в течение 4 недель до первой дозы ниволумаба/ипилимумаба.
• Предшествующая химиотерапия, таргетная низкомолекулярная терапия или другая противораковая терапия в течение 2 недель до первой дозы ниволумаба/ипилимумаба или пациент, который не восстановился (т. е. ≤ 1 степени или на исходном уровне) от нежелательных явлений, вызванных ранее введенным агентом.

Примечание. Субъекты с невропатией ≤ степени 2 являются исключением из этого критерия и могут соответствовать требованиям для участия в исследовании.

• Известная гиперчувствительность к ниволумабу, ипилимумабу, моноклональным антителам или иммуноглобулину G.
• Обширное хирургическое вмешательство (по определению исследователя) в течение 28 дней до введения первой дозы ниволумаба/ипилимумаба или восстановление после предыдущей операции
• Текущее или предшествующее использование иммуносупрессивных препаратов в течение 14 дней до первой дозы ниволумаба/ипилимумаба, за исключением интраназальных, местных и ингаляционных кортикостероидов, системных кортикостероидов в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/сутки преднизолона или эквивалента, или стероидов, применяемых временно для контроля аллергии на контрастное вещество при рентгенографических исследованиях.
• Активное или ранее документированное аутоиммунное заболевание (в том числе воспалительное заболевание кишечника, дивертикулит, за исключением дивертикулеза, целиакия, раздражение кишечника, синдром Вегнера, синдром Хашимото) в течение последнего года. Не исключаются субъекты с витилиго, алопецией, болезнью Грейвса или псориазом, не требующие системного лечения (в течение последнего года). Не исключаются пациенты со стабильным гипотиреозом на заместительной терапии щитовидной железы в течение предшествующих 3 месяцев.
• История первичного иммунодефицита или туберкулеза.
• Известные истинно положительные результаты на ВИЧ или известный активный гепатит B (например, HBsAg реактивный) или гепатит С (например, РНК ВГС [качественно] обнаружена), как установлено при просмотре медицинской документации.
• Получение живой аттенуированной вакцины в течение 28 дней до введения первой дозы ниволумаба/ипилимумаба. (ПРИМЕЧАНИЕ: субъекты, если они включены, не должны получать живую вакцину во время исследования или в течение 180 дней после последней дозы обоих препаратов)
• Клинические противопоказания к гипофракционному облучению, установленные исследователем (например, активный системный склероз, активное воспалительное заболевание кишечника, если кишечник находится в поле облучения).
• Предыдущая лучевая терапия, исключающая предлагаемое лечение HFRT или любую лучевую терапию в течение 28 дней после первой дозы ниволумаба/ипилимумаба.
• Женщины, которые беременны, кормят грудью или планируют забеременеть во время участия в исследовании.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, текущий пневмонит, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение режима лечения. с требованием исследования или поставить под угрозу способность субъекта дать письменное информированное согласие
• Другое активное инвазивное злокачественное новообразование. Допускается наличие в анамнезе неинвазивных злокачественных новообразований, таких как карцинома шейки матки in situ, немеланоматозная карцинома кожи или протоковая карцинома in situ молочной железы, а также других инвазивных злокачественных новообразований, находящихся в стадии ремиссии после лечения с лечебной целью.
• Любое условие, которое, по мнению исследователя, может помешать оценке исследуемого продукта или интерпретации безопасности субъекта или результатов исследования.