Ipilumumabe e Nivolumabe com ou sem radioterapia hipofracionada em pacientes com melanoma metastático (RadVax)

Critério de inclusão:

• Melanoma metastático confirmado histologicamente.
• Ter pelo menos duas lesões mensuráveis ​​(incluindo a lesão índice) de acordo com as diretrizes RECIST v1.1.
• Ter uma lesão índice medindo entre 1 cm - 7 cm que seja passível de terapia de radiação HFRT a critério do oncologista responsável pelo tratamento
• Capaz de tolerar HFRT (por exemplo, deite-se e mantenha a posição para tratamento)
• Capaz de fornecer consentimento informado assinado e por escrito e idade > 18 anos no momento da assinatura
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1
• Recuperação dos efeitos adversos de tratamentos anteriores contra o câncer, definidos como efeitos resolvidos para NCI CTCAE v5 Grau 1 ou melhor, com exceção da alopecia. Indivíduos com toxicidade irreversível que não se espera que seja exacerbada por nivolumab e ipilimumab podem ser incluídos (por exemplo, perda auditiva, neuropatia) após a aprovação do IP.
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter urina negativa ou gravidez sérica dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar 2 métodos de controle de natalidade ou ser cirurgicamente estéreis, ou abster-se de atividade heterossexual por duas semanas antes do momento da primeira dose da medicação do estudo, durante o estudo, até 120 dias após a última dose da medicação do estudo. Indivíduos com potencial para engravidar são aqueles que não foram esterilizados cirurgicamente ou não estiveram livres da menstruação por > 1 ano.
• Indivíduos do sexo masculino não esterilizados devem concordar em usar um método adequado de contracepção começando com a primeira dose da terapia do estudo até 120 dias após a última dose da terapia do estudo. Formas aceitáveis ​​de controle de natalidade incluem preservativos, diafragmas, capuz cervical, dispositivo intra-uterino (DIU), esterilidade cirúrgica (ligadura de trompas ou um parceiro que tenha feito vasectomia) ou contraceptivos orais, OU o sujeito deve concordar em se abster completamente de relações heterossexuais. A abstinência apenas em determinados momentos do ciclo, como durante os dias da ovulação, após a ovulação e a abstinência não são métodos aceitáveis ​​de controle de natalidade.
• Demonstrar funcionamento adequado dos órgãos; todos os exames laboratoriais devem ser realizados dentro de 21 dias a partir da data de consentimento.
• Glóbulos brancos >= 2.500 células/ul
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1.500 /mcL
• Plaquetas >=100.000 / mcL
• Hemoglobina >=9 g/dL
• Creatinina sérica OU depuração de creatinina medida ou calculada (TFG também pode ser usada no lugar de creatinina ou CrCl) <=1,5 X limite superior do normal (ULN) OU >=60 mL/min para indivíduo com níveis de creatinina > 1,5 X LSN institucional ( A depuração da creatinina deve ser calculada de acordo com o padrão institucional.)
• Bilirrubina total sérica <= 1,5 X LSN OU
• Bilirrubina direta <= LSN para indivíduos com níveis de bilirrubina total > 1,5 LSN
• AST (SGOT) e ALT (SGPT) <= 2,5 X LSN OU <= 5 X LSN para indivíduos com metástases hepáticas

Critério de exclusão:

• Metástases do sistema nervoso central (SNC) que requerem terapia local urgente; pacientes com meningite carcinomatosa são excluídos. Se houver suspeita clínica de metástases cerebrais, uma ressonância magnética cerebral deve ser realizada.
• Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que em um período de acompanhamento ou o estudo seja um estudo observacional ou não intervencional.
• Terapia prévia com agentes anti-PD-1 (incluindo nivolumab), anti-PD-L1, anti-PDL2 ou anti-CTLA4 (incluindo ipilimumab), interferon, HD IL-2 ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente para T- co-estimulação celular ou vias de checkpoint. O bloqueio adjuvante prévio de PD-1 (mas não o bloqueio adjuvante prévio de CTLA-4) é permitido.
• Tratamento concomitante com qualquer agente anticancerígeno, incluindo quimioterapia, imunoterapia ou terapia biológica.
• Tratamento com qualquer outro agente experimental dentro de 4 semanas antes da primeira dose de nivolumab/ipilimumab.
• Quimioterapia anterior, terapia de moléculas pequenas direcionadas ou outra terapia anticancerígena dentro de 2 semanas antes da primeira dose de nivolumabe/ipilimumabe ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a um agente administrado anteriormente.

Nota: Indivíduos com neuropatia ≤ Grau 2 são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo.

• Hipersensibilidade conhecida ao nivolumab, ipilimumab, anticorpos monoclonais ou imunoglobulina G.
• Procedimento cirúrgico importante (conforme definido pelo investigador) dentro de 28 dias antes da primeira dose de nivolumab/ipilimumab ou ainda em recuperação de cirurgia anterior
• Uso atual ou prévio de medicação imunossupressora dentro de 14 dias antes da primeira dose de nivolumab/ipilimumab com exceção de corticosteroides intranasais, tópicos e inalatórios, corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas não superiores a 10 mg/dia de prednisona ou equivalente, ou esteroides usados ​​transitoriamente para controlar alergias a agentes de contraste para estudos radiográficos.
• Doença autoimune documentada ativa ou anterior (incluindo doença inflamatória intestinal, diverticulite com exceção de diverticulose, doença celíaca, doença do intestino irritável, síndrome de Wegner, síndrome de Hashimoto) no último ano. Indivíduos com vitiligo, alopecia, doença de Graves ou psoríase que não requerem tratamento sistêmico (no último ano) não são excluídos. Pacientes com hipotireoidismo estável em terapia de reposição de tireoide nos últimos 3 meses não são excluídos.
• História de imunodeficiência primária ou tuberculose.
• Resultados verdadeiros positivos conhecidos para HIV ou hepatite B ativa conhecida (p. HBsAg reativo) ou Hepatite C (ex. HCV RNA [qualitativo] é detectado) conforme determinado pela revisão do prontuário médico.
• Recebimento de uma vacina viva atenuada até 28 dias antes da primeira dose de nivolumab/ipilimumab. (NOTA: os indivíduos, se inscritos, não devem receber vacina viva durante o estudo ou por 180 dias após a última dose de ambas as drogas)
• Contra-indicação clínica à radiação hipofracionada conforme determinado pelo investigador (por exemplo, esclerose sistêmica ativa, doença intestinal inflamatória ativa se o intestino estiver dentro do campo de radiação).
• Radioterapia prévia que impeça o tratamento proposto com HFRT ou qualquer radioterapia dentro de 28 dias após a primeira dose de nivolumab/ipilimumab.
• Mulheres grávidas, lactantes ou com intenção de engravidar durante a participação no estudo.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção ativa ou em curso, pneumonite atual, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina de peito instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar intersticial ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a adesão com a exigência do estudo ou comprometer a capacidade do sujeito de dar consentimento informado por escrito
• Outra malignidade invasiva ativa. História de malignidades não invasivas, como carcinoma cervical in situ, carcinoma não melanomatoso da pele ou carcinoma ductal in situ da mama, é permitida, assim como história de outra malignidade invasiva que está em remissão após tratamento com intenção curativa.
• Qualquer condição que, na opinião do investigador, interfira na avaliação do produto experimental ou na interpretação da segurança do sujeito ou dos resultados do estudo