Ipilumumab en Nivolumab met of zonder gehypofractioneerde radiotherapie bij patiënten met gemetastaseerd melanoom (RadVax)

Inclusiecriteria:

• Histologisch bevestigd gemetastaseerd melanoom.
• Ten minste twee meetbare laesies hebben (inclusief de indexlaesie) volgens de RECIST-richtlijnen v1.1.
• Een indexlaesie van 1 cm - 7 cm hebben die vatbaar is voor HFRT-bestralingstherapie naar goeddunken van de behandelend radiotherapeut-oncoloog
• HFRT kunnen verdragen (bijv. plat liggen en positie vasthouden voor behandeling)
• In staat om ondertekende, schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en leeftijd> 18 jaar op het moment van ondertekening
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0-1
• Herstel van de nadelige effecten van eerdere kankerbehandelingen, gedefinieerd als effecten die zijn verdwenen tot NCI CTCAE v5 Graad 1 of beter, met uitzondering van alopecia. Proefpersonen met onomkeerbare toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet wordt verwacht dat ze verergeren door nivolumab en ipilimumab kunnen worden opgenomen (bijv. gehoorverlies, neuropathie) na goedkeuring van de PI.
• Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve urine- of serumzwangerschap hebben binnen 72 uur voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis onderzoeksmedicatie. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.
• Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn om 2 methoden van anticonceptie te gebruiken of chirurgisch steriel te zijn, of zich te onthouden van heteroseksuele activiteit gedurende twee weken vóór het tijdstip van de eerste dosis studiemedicatie, tijdens de studie, tot 120 dagen na de laatste dosis van studiemedicatie. Onderwerpen die zwanger kunnen worden, zijn degenen die niet chirurgisch zijn gesteriliseerd of niet meer dan 1 jaar vrij zijn geweest van menstruatie.
• Niet-gesteriliseerde mannelijke proefpersonen moeten ermee instemmen om een ​​adequate anticonceptiemethode te gebruiken vanaf de eerste dosis studietherapie tot 120 dagen na de laatste dosis studietherapie. Aanvaardbare vormen van anticonceptie zijn condooms, pessariums, cervicaal kapje, een intra-uterien apparaat (IUD), chirurgische steriliteit (afbinden van de eileiders of een partner die een vasectomie heeft ondergaan) of orale anticonceptiva, OF de proefpersoon moet ermee instemmen zich volledig te onthouden van heteroseksuele omgang. Onthouding alleen op bepaalde tijden van de cyclus, zoals tijdens de dagen van de ovulatie, na de ovulatie en ontwenning zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.
• Demonstreer adequate orgaanfunctie; alle screeningslaboratoria moeten binnen 21 dagen na de datum van toestemming worden uitgevoerd.
• Witte bloedcellen >= 2.500 cellen/ul
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1.500/mcl
• Bloedplaatjes >=100.000 / mcL
• Hemoglobine >=9 g/dL
• Serumcreatinine OF Gemeten of berekende creatinineklaring (GFR kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of CrCl) <=1,5 X bovengrens van normaal (ULN) OF >=60 ml/min voor proefpersoon met creatininewaarden > 1,5 X institutionele ULN ( De creatinineklaring moet worden berekend volgens de institutionele standaard.)
• Serum totaal bilirubine <= 1,5 X ULN OR
• Direct bilirubine <= ULN voor proefpersonen met totale bilirubinewaarden > 1,5 ULN
• AST (SGOT) en ALT (SGPT) <= 2,5 X ULN OF <= 5 X ULN voor proefpersonen met levermetastasen

Uitsluitingscriteria:

• Metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) die dringend lokale therapie vereisen; patiënten met carcinomateuze meningitis zijn uitgesloten. Bij klinische verdenking op hersenmetastasen dient een hersen-MRI te worden verkregen.
• Gelijktijdige deelname aan een andere klinische studie, tenzij in een follow-upperiode of de studie een observationele of niet-interventionele studie is.
• Eerdere therapie met een anti-PD-1 (inclusief nivolumab), anti-PD-L1, anti-PDL2 of anti-CTLA4 (inclusief ipilimumab) middelen, interferon, HD IL-2 of een ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op T- co-stimulatie van cellen of checkpoint-routes. Voorafgaande adjuvante PD-1-blokkade (maar geen eerdere adjuvante CTLA-4-blokkade) is toegestaan.
• Gelijktijdige behandeling met een antikankermiddel, inclusief chemotherapie, immunotherapie of biologische therapie.
• Behandeling met een ander onderzoeksgeneesmiddel binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis nivolumab/ipilimumab.
• Eerdere chemotherapie, gerichte therapie met kleine moleculen of andere antikankertherapie binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis nivolumab/ipilimumab of die niet is hersteld (d.w.z. ≤ Graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van een eerder toegediend middel.

Opmerking: proefpersonen met ≤ graad 2 neuropathie vormen een uitzondering op dit criterium en kunnen in aanmerking komen voor het onderzoek.

• Bekende overgevoeligheid voor nivolumab, ipilimumab, monoklonale antilichamen of immunoglobuline G.
• Grote chirurgische ingreep (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis nivolumab/ipilimumab of nog herstellende van een eerdere operatie
• Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressieve medicatie binnen 14 dagen vóór de eerste dosis nivolumab/ipilimumab met uitzondering van intranasale, topische en inhalatiecorticosteroïden, systemische corticosteroïden in fysiologische doses van niet meer dan 10 mg/dag prednison of equivalent, of steroïden die tijdelijk worden gebruikt om allergieën voor contrastmiddelen voor radiografisch onderzoek onder controle te houden.
• Actieve of eerdere gedocumenteerde auto-immuunziekte (inclusief inflammatoire darmziekte, diverticulitis met uitzondering van diverticulose, coeliakie, prikkelbare darmziekte, Wegner-syndroom, Hashimoto-syndroom) in het afgelopen jaar. Proefpersonen met vitiligo, alopecia, de ziekte van Grave of psoriasis die geen systemische behandeling nodig hadden (in het afgelopen jaar) worden niet uitgesloten. Patiënten met hypothyreoïdie die de afgelopen 3 maanden stabiel zijn behandeld met schildkliervervangende therapie, worden niet uitgesloten.
• Geschiedenis van primaire immunodeficiëntie of tuberculose.
• Bekende echt positieve resultaten voor hiv of bekende actieve hepatitis B (bijv. HBsAg reactief) of Hepatitis C (bijv. HCV RNA [kwalitatief] wordt gedetecteerd) zoals bepaald door beoordeling van het medisch dossier.
• Ontvangst van een levend, verzwakt vaccin binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis nivolumab/ipilimumab. (OPMERKING: proefpersonen, indien ingeschreven, mogen geen levend vaccin krijgen tijdens de studie of gedurende 180 dagen na de laatste dosis van beide geneesmiddelen)
• Klinische contra-indicatie voor gehypofractioneerde straling zoals bepaald door de onderzoeker (bijv. actieve systemische sclerose, actieve inflammatoire darmziekte als de darm zich binnen het stralingsveld bevindt).
• Eerdere radiotherapie die de voorgestelde behandeling met HFRT of radiotherapie binnen 28 dagen na de eerste dosis nivolumab/ipilimumab uitsluit.
• Vrouwen die zwanger zijn, borstvoeding geven of van plan zijn zwanger te worden tijdens deelname aan het onderzoek.
• Ongecontroleerde intercurrente ziekte, inclusief, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, actuele pneumonitis, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, interstitiële longziekte of psychiatrische ziekte/sociale situaties die therapietrouw zouden beperken met studievereiste of het vermogen van de proefpersoon om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar brengt
• Andere actieve invasieve maligniteit. Geschiedenis van niet-invasieve maligniteiten zoals cervicaal carcinoom in situ, niet-melanomateus carcinoom van de huid of ductaal carcinoom in situ van de borst is toegestaan, evenals de geschiedenis van andere invasieve maligniteiten die in remissie zijn na behandeling met curatieve intentie.
• Elke omstandigheid die, naar de mening van de onderzoeker, de evaluatie van het onderzoeksproduct of de interpretatie van de veiligheid van proefpersonen of onderzoeksresultaten zou verstoren