Ipilumumab et nivolumab avec ou sans radiothérapie hypofractionnée chez les patients atteints de mélanome métastatique (RadVax)

Critère d'intégration:

• Mélanome métastatique confirmé histologiquement.
• Avoir au moins deux lésions mesurables (y compris la lésion index) selon les directives RECIST v1.1.
• Avoir une lésion index mesurant entre 1 cm et 7 cm qui se prête à la radiothérapie HFRT à la discrétion du radio-oncologue traitant
• Capable de tolérer HFRT (par ex. allongez-vous à plat et maintenez la position pour le traitement)
• Capable de fournir un consentement éclairé écrit et signé et âgé de plus de 18 ans au moment de la signature
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1
• Récupération des effets indésirables des traitements anticancéreux antérieurs, définis comme les effets résolus en NCI CTCAE v5 Grade 1 ou mieux, à l'exception de l'alopécie. Les sujets présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par nivolumab et ipilimumab peuvent être inclus (par exemple, perte auditive, neuropathie) après approbation de l'IP.
• Les sujets féminins en âge de procréer doivent avoir une urine ou une grossesse sérique négative dans les 72 heures précédant la réception de la première dose du médicament à l'étude. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.
• Les sujets féminins en âge de procréer doivent être disposés à utiliser 2 méthodes de contraception ou être chirurgicalement stériles, ou s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant deux semaines avant l'heure de la première dose du médicament à l'étude, pendant l'étude, jusqu'à 120 jours après la dernière dose de médicaments à l'étude. Les sujets en âge de procréer sont ceux qui n'ont pas été stérilisés chirurgicalement ou qui n'ont pas eu de règles depuis > 1 an.
• Les sujets masculins non stérilisés doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate en commençant par la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude. Les formes acceptables de contraception comprennent les préservatifs, les diaphragmes, la cape cervicale, un dispositif intra-utérin (DIU), la stérilité chirurgicale (ligature des trompes ou partenaire ayant subi une vasectomie) ou les contraceptifs oraux, OU le sujet doit accepter de s'abstenir complètement de rapports hétérosexuels. L'abstinence à certains moments du cycle seulement, comme pendant les jours d'ovulation, après l'ovulation et le sevrage ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.
• Démontrer une fonction organique adéquate ; tous les laboratoires de dépistage doivent être effectués dans les 21 jours suivant la date du consentement.
• Globule blanc >= 2 500 cellules/ul
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1 500/mcL
• Plaquettes >=100 000 / mcL
• Hémoglobine >=9 g/dL
• Créatinine sérique OU Clairance de la créatinine mesurée ou calculée (le DFG peut également être utilisé à la place de la créatinine ou de la CrCl) <= 1,5 X la limite supérieure de la normale (LSN) OU >= 60 mL/min pour le sujet ayant des taux de créatinine > 1,5 X la LSN institutionnelle ( La clairance de la créatinine doit être calculée selon la norme institutionnelle.)
• Bilirubine totale sérique <= 1,5 X LSN OU
• Bilirubine directe <= LSN pour les sujets avec des taux de bilirubine totale > 1,5 LSN
• AST (SGOT) et ALT (SGPT) <= 2,5 X LSN OU <= 5 X LSN pour les sujets présentant des métastases hépatiques

Critère d'exclusion:

• Métastases du système nerveux central (SNC) nécessitant un traitement local urgent ; les patients atteints de méningite carcinomateuse sont exclus. En cas de suspicion clinique de métastases cérébrales, une IRM cérébrale doit être obtenue.
• Inscription simultanée dans une autre étude clinique, sauf dans une période de suivi ou si l'étude est une étude observationnelle ou non interventionnelle.
• Traitement antérieur par un agent anti-PD-1 (y compris nivolumab), anti-PD-L1, anti-PDL2 ou anti-CTLA4 (y compris ipilimumab), interféron, HD IL-2 ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement T- co-stimulation cellulaire ou voies de contrôle. Un blocage adjuvant antérieur de PD-1 (mais pas un blocage antérieur de CTLA-4 adjuvant) est autorisé.
• Traitement concomitant avec tout agent anticancéreux, y compris la chimiothérapie, l'immunothérapie ou la thérapie biologique.
• Traitement avec tout autre agent expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose de nivolumab/ipilimumab.
• Antécédents de chimiothérapie, thérapie ciblée à petites molécules ou autre thérapie anticancéreuse dans les 2 semaines précédant la première dose de nivolumab/ipilimumab ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire ≤ Grade 1 ou au départ) d'événements indésirables dus à un agent précédemment administré.

Remarque : Les sujets atteints de neuropathie ≤ Grade 2 sont une exception à ce critère et peuvent être éligibles pour l'étude.

• Hypersensibilité connue au nivolumab, à l'ipilimumab, aux anticorps monoclonaux ou à l'immunoglobuline G.
• Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'investigateur) dans les 28 jours précédant la première dose de nivolumab/ipilimumab ou encore en convalescence après une intervention chirurgicale antérieure
• Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose de nivolumab/ipilimumab à l'exception des corticostéroïdes intranasaux, topiques et inhalés, des corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou équivalent, ou des stéroïdes utilisés de manière transitoire contrôler les allergies aux agents de contraste pour les examens radiographiques.
• Maladie auto-immune active ou antérieure documentée (y compris maladie intestinale inflammatoire, diverticulite à l'exception de la diverticulose, maladie cœliaque, maladie du côlon irritable, syndrome de Wegner, syndrome de Hashimoto) au cours de l'année écoulée. Les sujets atteints de vitiligo, d'alopécie, de maladie de Basedow ou de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique (au cours de l'année écoulée) ne sont pas exclus. Les patients présentant une hypothyroïdie stable sous thérapie de remplacement de la thyroïde au cours des 3 derniers mois ne sont pas exclus.
• Antécédents d'immunodéficience primaire ou de tuberculose.
• Résultats vrais positifs connus pour le VIH ou hépatite B active connue (par ex. HBsAg réactif) ou Hépatite C (par ex. L'ARN du VHC [qualitatif] est détecté) tel que déterminé par l'examen du dossier médical.
• Réception d'un vaccin vivant atténué dans les 28 jours précédant la première dose de nivolumab/ipilimumab. (REMARQUE : les sujets, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant l'étude ou pendant 180 jours après la dernière dose des deux médicaments)
• Contre-indication clinique au rayonnement hypofractionné telle que déterminée par l'investigateur (par exemple, sclérodermie systémique active, maladie intestinale inflammatoire active si l'intestin se trouve dans le champ de rayonnement.)
• Radiothérapie antérieure qui exclut le traitement proposé par HFRT ou toute radiothérapie dans les 28 jours suivant la première dose de nivolumab/ipilimumab.
• Femmes enceintes, allaitantes ou ayant l'intention de devenir enceintes pendant la participation à l'étude.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une pneumonite actuelle, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une hypertension non contrôlée, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque, une maladie pulmonaire interstitielle ou une maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient l'observance avec l'exigence d'une étude ou compromettre la capacité du sujet à donner un consentement éclairé écrit
• Autre tumeur maligne invasive active. Les antécédents de tumeurs malignes non invasives telles que le carcinome cervical in situ, le carcinome non mélanomateux de la peau ou le carcinome canalaire in situ du sein sont autorisés, de même que les antécédents d'autres tumeurs malignes invasives en rémission après un traitement à visée curative.
• Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec l'évaluation du produit expérimental ou l'interprétation de l'innocuité du sujet ou des résultats de l'étude