Ipilumumab e nivolumab con o senza radioterapia ipofrazionata in pazienti con melanoma metastatico (RadVax)

Criterio di inclusione:

• Melanoma metastatico confermato istologicamente.
• Avere almeno due lesioni misurabili (compresa la lesione indice) secondo le linee guida RECIST v1.1.
• Avere una lesione indice che misura tra 1 cm e 7 cm che è suscettibile di radioterapia HFRT a discrezione del radioterapista curante
• In grado di tollerare HFRT (ad es. sdraiarsi e mantenere la posizione per il trattamento)
• In grado di fornire un consenso informato firmato e scritto ed età > 18 anni al momento della firma
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-1
• Recupero dagli effetti avversi di precedenti trattamenti antitumorali, definiti come effetti che si sono risolti a Grado 1 NCI CTCAE v5 o superiore ad eccezione dell'alopecia. I soggetti con tossicità irreversibile che non si prevede ragionevolmente venga esacerbata da nivolumab e ipilimumab possono essere inclusi (p. es., perdita dell'udito, neuropatia) previa approvazione del PI.
• I soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere una gravidanza negativa nelle urine o nel siero entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.
• I soggetti di sesso femminile in età fertile devono essere disposti a utilizzare 2 metodi di controllo delle nascite o essere chirurgicamente sterili o astenersi dall'attività eterosessuale per due settimane prima dell'orario della prima dose del farmaco in studio, durante lo studio, fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. I soggetti potenzialmente fertili sono quelli che non sono stati sterilizzati chirurgicamente o che non sono stati liberi dalle mestruazioni per > 1 anno.
• I soggetti di sesso maschile non sterilizzati devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio. Forme accettabili di controllo delle nascite includono preservativi, diaframmi, cappuccio cervicale, un dispositivo intrauterino (IUD), sterilità chirurgica (legatura delle tube o un partner che ha subito una vasectomia) o contraccettivi orali, OPPURE il soggetto deve accettare di astenersi completamente da rapporti eterosessuali. L'astinenza solo in determinati momenti del ciclo, come durante i giorni dell'ovulazione, dopo l'ovulazione e l'astinenza non sono metodi accettabili di controllo delle nascite.
• Dimostrare un'adeguata funzionalità degli organi; tutti i laboratori di screening devono essere eseguiti entro 21 giorni dalla data del consenso.
• Globuli bianchi >= 2.500 cellule/ul
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1.500 /mcL
• Piastrine >=100.000 / mcL
• Emoglobina >=9 g/dL
• Creatinina sierica OPPURE Clearance della creatinina misurata o calcolata (GFR può essere utilizzato anche al posto di creatinina o CrCl) <=1,5 X limite superiore della norma (ULN) O>=60 mL/min per soggetti con livelli di creatinina > 1,5 X ULN istituzionale ( La clearance della creatinina deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale.)
• Bilirubina totale sierica <= 1,5 X ULN OR
• Bilirubina diretta <= ULN per soggetti con livelli di bilirubina totale > 1,5 ULN
• AST (SGOT) e ALT (SGPT) <= 2,5 X ULN O <= 5 X ULN per soggetti con metastasi epatiche

Criteri di esclusione:

• Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) che richiedono una terapia locale urgente; sono esclusi i pazienti con meningite carcinomatosa. Se c'è il sospetto clinico di metastasi cerebrali, dovrebbe essere eseguita una risonanza magnetica cerebrale.
• Iscrizione concomitante a un altro studio clinico, a meno che non si tratti di un periodo di follow-up o lo studio sia uno studio osservazionale o non interventistico.
• Terapia precedente con agenti anti-PD-1 (incluso nivolumab), anti-PD-L1, anti-PDL2 o anti-CTLA4 (incluso ipilimumab), interferone, HD IL-2 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco specificamente mirato al T- costimolazione cellulare o vie di checkpoint. È consentito un precedente blocco adiuvante di PD-1 (ma non un precedente blocco adiuvante di CTLA-4).
• Trattamento concomitante con qualsiasi agente antitumorale, inclusa la chemioterapia, l'immunoterapia o la terapia biologica.
• Trattamento con qualsiasi altro agente sperimentale nelle 4 settimane precedenti la prima dose di nivolumab/ipilimumab.
• Precedente chemioterapia, terapia mirata a piccole molecole o altra terapia antitumorale nelle 2 settimane precedenti la prima dose di nivolumab/ipilimumab o che non si è ripreso (cioè ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti a un agente somministrato in precedenza.

Nota: i soggetti con neuropatia di grado ≤ 2 sono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio.

• Ipersensibilità nota a nivolumab, ipilimumab, anticorpi monoclonali o immunoglobulina G.
• Procedura chirurgica maggiore (come definita dallo sperimentatore) entro 28 giorni prima della prima dose di nivolumab/ipilimumab o ancora in fase di recupero da un precedente intervento chirurgico
• Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima della prima dose di nivolumab/ipilimumab con l'eccezione di corticosteroidi intranasali, topici e inalatori, corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o equivalenti o steroidi usati transitoriamente per controllare le allergie ai mezzi di contrasto per gli studi radiografici.
• - Malattia autoimmune attiva o precedentemente documentata (incluse malattia infiammatoria intestinale, diverticolite ad eccezione della diverticolosi, malattia celiaca, malattia dell'intestino irritabile, sindrome di Wegner, sindrome di Hashimoto) nell'ultimo anno. Non sono esclusi i soggetti con vitiligine, alopecia, morbo di Grave o psoriasi che non richiedono trattamento sistemico (nell'ultimo anno). Non sono esclusi i pazienti con ipotiroidismo stabile in terapia sostitutiva tiroidea nei 3 mesi precedenti.
• Storia di immunodeficienza primaria o tubercolosi.
• Risultati veri positivi noti per l'HIV o epatite B attiva nota (ad es. HBsAg reattivo) o epatite C (ad es. HCV RNA [qualitativo] viene rilevato) come determinato dalla revisione della cartella clinica.
• Ricezione di un vaccino vivo attenuato entro 28 giorni prima della prima dose di nivolumab/ipilimumab. (NOTA: i soggetti, se arruolati, non devono ricevere vaccino vivo durante lo studio o per 180 giorni dopo l'ultima dose di entrambi i farmaci)
• Controindicazione clinica alle radiazioni ipofrazionate come determinato dallo sperimentatore (ad esempio, sclerosi sistemica attiva, malattia infiammatoria intestinale attiva se l'intestino si trova all'interno del campo di radiazione).
• - Precedente radioterapia che preclude il trattamento proposto con HFRT o qualsiasi radioterapia entro 28 giorni dalla prima dose di nivolumab/ipilimumab.
• Donne in gravidanza, in allattamento o che intendono iniziare una gravidanza durante la partecipazione allo studio.
• Malattie intercorrenti non controllate, incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, polmonite in atto, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la compliance con obbligo di studio o compromettere la capacità del soggetto di dare il consenso informato scritto
• Altri tumori maligni invasivi attivi. È consentita la storia di tumori maligni non invasivi come il carcinoma cervicale in situ, il carcinoma non melanomatoso della pelle o il carcinoma duttale in situ della mammella, così come la storia di altri tumori maligni invasivi che sono in remissione dopo il trattamento con intento curativo.
• Qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferirebbe con la valutazione del prodotto sperimentale o l'interpretazione della sicurezza del soggetto o dei risultati dello studio